国内生物制药企业的差异化优势之百济神州

华人抗体协会第二届年会将于年4月29日在美国马萨诸塞州剑桥市(Cambridge,MA)召开，会议注册请参考前沿与机遇：华人抗体协会第二届年会启动注册

近年来，国内生物制药行业快速升温，在资本、政策和人才的推动下，一批批初创企业崭露头角，凭借独特的优势在竞争日趋激烈的行业内占据一席之地。为更好地宣传国内新兴企业的发展势头，促进行业更好的交流，华人抗体协会将会陆续对一些具有代表性的生物制药企业进行调研和采访，并推出系列报道，详解各企业独特的竞争优势，以供业内人士讨论和参考。在本系列的第一篇文章里，我们首先介绍百济神州（BeiGene，NASDAQ:BGNE），一家立足国内、面向全球的明星企业，简要介绍它的基本情况和它最大的优势——扎实的研发和优秀的运营。在此，感谢百济神州高级副总裁、中国临床负责人汪来博士，和临床生物标志物高级总监沈志荣博士接受采访。

企业的运营概况

企业的创建源于中美双料院士王晓东博士与企业家欧雷强（JohnOyler）先生的一次会面。当时，欧雷强先生早先创立的保诺公司刚被收购不久，获得丰厚回报的他正在筹备新一次的创业；而王晓东院士也有意向将实验室里的一些突破性科研成果商业化。于是，他们一拍即合。关于公司总部的选址，欧雷强先生提议，就选在北京。

年10月，公司在开曼群岛注册成立，公司研发总部设在北京昌平区的中关村科技园。而截至目前，公司的各职能部门已经分布在国内外多个国家和地区：

临床前研发部门设在北京，位于昌平区生命科学园内。临床研究部门分布在北京CBD、上海、美国旧金山和Cambridge等4处以及澳大利亚，分别负责百济神州的项目在当地开展的临床试验。

生产方面，公司早先在北京建设了一处约平方米的生产区域，为临床前和临床阶试验提供所需的小分子药物样品；今年3月，投资额达22亿元的百济神州广州生产基地在广州知识城破土动工，这将是一个达到商业规模的生物制品生产基地，建成之后，它将承担公司的生物制品的商业化生产任务；于今年11月建成的百济神州苏州工厂位于桑田岛的生物产业园内，主要负责未来小分子药物的商业化生产，并承担部分用于临床试验的单克隆抗体药物样品的小规模生产。

销售团队分布在上海和北京，销售人员主要来自原新基在中国大陆的销售团队，之后又招聘了一些人员。销售团队目前负责新基的Abraxane（注射用紫杉醇，白蛋白结合型）、Revlimid瑞复美（来那度胺）和Vidaza维达莎（注射用阿扎胞苷）这3款产品在中国大陆的销售工作。

企业的项目研发

企业目前有4个项目已经进入临床阶段：

笔者简要评述Tislelizumab（BGB-A）和Zanubrutinib（BGB-）这两个项目的研发：

Tislelizumab（BGB-A）

Tislelizumab（BGB-A）是一款靶向PD-1的单克隆抗体，这一类抗体药物的疾病机理相比读者早已不陌生。从百济神州的Tislelizumab（BGB-A）的专利所公布的信息来看，其早期开发过程从免疫小鼠和构建并筛选杂交瘤细胞株到一系列的亲和力、特异性和体外功能的验证，到人源化改造和Fc段改造，再到体外检测和体内功能实验，都非常严谨和扎实。另外，Tislelizumab（BGB-A）的研发过程也有其亮点和差异化，这体现在对抗体的Fc段（IgG4亚型）的改造上。

野生型的IgG4亚型Fc段相对于野生型的IgG1亚型，ADCC、CDC等效应较弱，使用这一亚型可以减弱这些效应作用对T细胞的杀伤，从而降低抗体药物的副作用。已上市的2个抗PD-1单克隆抗体（BMS的Opdivo、默沙东的Keytruda）采用的就是IgG4亚型。而百济神州则希望通过突变改造进一步降低甚至完全消除Fc段的效应，同时使抗体的稳定性维持在一定的标准之上。他们对抗体的铰链区和Fc段做了一系列突变组合，涉及S（消除野生型IgG4特有的“Fab-armexchange”现象）、E、F、L、D、L、R共7个位点，得到数个候选突变型，再经过FcγR结合检测、体外ADCC和CDC效应的检测以及抗体的热稳定性和酸稳定性检测，挑选较为理想的候选抗体进行动物实验。

小鼠模型上的数据表明，候选的人源化PD-1抗体能够激活人源PBMC，并能够抑制接种Hep3B/OS8-PD-L1形成的肿瘤的生长。

Tislelizumab（BGB-A）单药的一期临床试验先后在澳大利亚、新西兰、美国、韩国、中国台湾和中国大陆这6个国家和地区开展。第一个一期试验于年6月入组第一个患者，用于评估该药物的安全性、耐受性、药代动力学特征和抗肿瘤活性。年6月5日于ASCO会议上公布的初步数据显示，少数不同肿瘤类型的患者出现经确证或未经确证的部分应答；年7月和9月公布的的数据显示，Tislelizumab（BGB-A）在肝癌、胃癌、食管癌、头颈癌、卵巢癌等适应症中显示了初步的抗肿瘤效果。基于良好的耐受性数据和初步的疗效数据，BGB-A单药的进一步验证试验随后开展，目前适应症包括经典霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、肺癌、肝癌、胃癌和食管癌。特别需要提及的是，今年1月2日，百济神州宣布Tislelizumab（BGB-A）用于先前未经治疗的晚期肝细胞癌患者的全球临床三期实验与年12月入组了第一位患者。在此次试验中，Tislelizumab（BGB-A）将与索拉菲尼进行头碰头对比，以评估其安全性和有效性。若该试验获得成功，Tislelizumab（BGB-A）将会给患者带来更多的治疗选择。

同时，Tislelizumab（BGB-A）联合小分子Pamiparib（BGB-）（NCT，针对晚期实体瘤患者）和Tislelizumab（BGB-A）联合小分子Zanubrutinib（BGB-）（NCT，针对B细胞恶性淋巴瘤患者）这两个一期临床试验也于年初在澳大利亚开展，以探索公司在研药物的内部组合的可能性。基于免疫检查点抑制剂进行药物的组合使用，充分发挥肿瘤免疫的潜力，是百济神州重要的研发策略之一，也符合目前抗癌药物研发领域的主流思想。

以上所有的临床试验的设计、申报以及后续的管理，均是由百济神州自己的临床团队负责，这对于一家国内的制药企业来说非常难得，也是百济神州的核心竞争力之一。

Zanubrutinib（BGB-）

Zanubrutinib（BGB-）是小分子抑制剂，靶向BTK（布鲁顿氏酪氨酸激酶），有希望用于治疗多种类型的B细胞相关的淋巴瘤或白血病。

百济神州开发Zanubrutinib（BGB-）的想法源于公司研发团队对已上市BTK抑制剂伊布替尼（Ibrutinib）的临床数据的研究。他们发现伊布替尼对BTK的抑制并不充分，比如以批准剂量治疗慢性淋巴白血病时，伊布替尼对患者的外周血单核细胞（PBMC）的靶标结合率并未达到%。于是，他们对药物分子进行改造，使得新的药物分子能够充分抑制BTK的活性，并且对BTK有更高的选择性，同时靶标抑制更为持久。

年12月公布的Zanubrutinib（BGB-）的多中心I期临床初步数据显示，该药物安全性良好，在慢性淋巴白血病上的应答率为93%，在套细胞淋巴瘤上的应答率为80%；年10月公布的数据显示该药物的安全性良好，整体响应率为92%。一系列早期数据显示Zanubrutinib（BGB-）值得进一步深入开发。目前，Zanubrutinib（BGB-）的临床试验涉及的适应症包括慢性淋巴白血病、套细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、非霍奇金淋巴瘤等。除了单药开发，百济神州也在尝试将该药物与Obinutuzumab等药物进行联用。

另外，值得注意的是，年、年陆续公布的早期数据均显示Zanubrutinib（BGB-）对华氏巨球蛋白血症有很好的响应；而年6月在瑞士举行的第十四届国际恶性淋巴瘤大会上，百济神州公布Zanubrutinib（BGB-）对华氏巨球蛋白血症的整体客观响应率达90%，非常好的部分响应（VGPR）等指标也很高。这些优秀的实验数据显示了BGB-对华氏巨球蛋白血症的治疗潜力。目前，Zanubrutinib（BGB-）与伊布替尼在MYD88突变的华氏巨球蛋白血症的头碰头三期临床试验（NCT）已经在招募患者。这一试验是BGB-向上市的同靶点药物的第一次正式挑战。

寻找现有药物临床数据的缺陷，分析原因，进而在临床前阶段进行改进，再进入临床阶段进行检测和比较，这样一个以临床数据为起点的药物研发思路在国内当属全新；另外，用基于现有药物改进而来的新药与对照药物进行直接的头碰头对比，这样的勇气在国内企业中也实属罕见。因此，从Zanubrutinib（BGB-）的开发过程中可以看到百济神州全新的商业模式和对自身较高的要求。

另外，Zanubrutinib（BGB-）与Tislelizumab（BGB-A）的联合用药的尝试也已经开始。前期扎实的研发使得这两个药物在临床阶段经得起反复推敲，各自都有希望在多个适应症上有所作为，而两者的联合使用，使得开发前景进一步广阔。以免疫检查点抑制剂为基础，实现自身产品的内部组合，也是百济神州的长期研发策略之一。

企业的项目运营

年5月，百济神州与默克雪兰诺（MerckSerono）就RAF抑制剂BGB-签署全球合作开发和商业化协议；同年10月，双方就多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制剂BGB-达成全球合作开发和商业化的合作。与默克雪兰诺的两次合作，既为百济神州后续的项目开发补充了资金，同时也帮助百济神州将这两个项目带向世界。对于一个初创企业，这样的合作无疑会对自身未来的发展有很大的助益。

年7月，百济神州与新基（Celgene）达成战略合作。基于合作协议，百济神州将Tislelizumab（BGB-A）在亚洲（除日本）以外的实体瘤开发权益转让给日本，换得资金收益并接管新基在国内的销售团队。同时，对亚洲地区（除日本）的实体瘤开发权益和全球血液肿瘤开发权益的保留，也使得百济神州自己在开发Tislelizumab（BGB-A）的单药治疗和联合治疗（尤其是与自身产品进行内部组合）上拥有足够的空间。

这几个项目的运作，显示了百济神州在项目运作上的丰富经验。良好的运作能够将研发产生的价值充分展现。

结语

医药行业的本质是满足对疾病的预防、治疗和护理的需求，因此，以满足需求为导向、为宗旨的药企就是一个好的企业。许许多多的迹象表明，挖掘全新机制的靶点对于整个制药行业而言正变得越来越难；而同时，对于现阶段的中国大陆，尚未被满足的临床需求以及造成需求未被满足的原因都表明，一味追求靶点或机制原创的药物的开发不一定是一个最好的选择。基于临床需求，基于科学指导，制定务实而循序渐进的开发策略；基于优秀的团队，对项目的后续研发和运营制定优秀的规划。这些，足以使百济神州拥有充足的生命力和竞争力。而同时，基于百济神州面向全球的定位，加之国内创新药物研发的大势所趋，百济也在努力做“first-in-class”的药物，争取未来市场的主动权。

优秀的临床前研究团队和临床研究团队，保证了百济神州能够拥有具有竞争力的在研项目。而生产方面和销售方面，百济神州也一直在建设之中，各环节的逐步完善，使得百济神州逐步成长为一个完整的高质量的制药企业。百济神州的研发和运营，已经在国内首屈一指。可以说，它是一个优秀的公司，是业内的一个良好的榜样。

附：企业高管访谈的部分问答

Q：百济神州将总部定在北京，公司年报上说，有几个原因，包括有助于公司医院进行合作，更方便地获取国内病人新鲜的临床肿瘤样本用于构建药物开发所需的癌症生物学模型，包括可以利用国内较大的患者基数更快推进临床研究，等等。是这样一些原因吗？

A：其实原因很简单，就是看重国内医药行业的前景。中国的产业结构正在转型，靠廉价劳动力拉动经济的时代逐渐过去，钢筋水泥筑起的GDP也不可持续，因此高端制造业和高科技产业的兴起是大势所趋；加之国内巨大的未满足的医药市场，因此新药研发有很大的空间。不过，看清趋势是一回事，把握准确的时机是另一回事。在百济刚刚成立的年，大家不见得能预测到CFDA会自年开始密集出台这么多鼓励新药研发的政策。所以，百济神州的成功创建和准确定位，创始人们对大势的判断起决定作用，但是也不否认有一定的运气成分。

Q：您觉得百济神州的竞争优势是什么？

A：我觉得百济神州的核心竞争力体现在两个方面。一个是商业模式。作为一个立足中国、放眼世界的企业，我们对自身研发和运营的要求很高，从Zanubrutinib（BGB-）的研发过程中相信你也能看得出来，我们有勇气和国际上的明星药物PK。另一个，也是更重要的一个，就是优秀的团队。百济神州逐步建立了一个优秀的临床研究团队，所有临床项目都在这个团队的负责下顺利开展；同时，百济神州在生产方面的布局也基本完成；另外，通过与新基的合作，我们在国内也拥有了自己的销售团队并将其进一步建设，他们目前负责新基的几个产品的销售，未来也将负责百济的上市产品的销售。这些团队的建立，对于一个新兴制药企业来说不是一件容易的事情，但我们在这些方面已经做好了准备。

Q：百济神州的Tislelizumab（BGB-A）、Zanubrutinib（BGB-）这些项目的第一个临床试验为什么优先在澳大利亚进行？是优先选择向国外申报的吗？

A：其实当时并没有首先选择向国外申报，当时向国内外的申报基本上是同时开始的。Zanubrutinib（BGB-）的临床试验国内比澳大利亚晚了有两年，原因有两个：一是国内的申报要求更高，二是前面的审评积压导致排队排了很久。不过令人感到欣慰的是，这样的状况正在逐步改善，企业未来可以实现国内外临床试验同步进行。

Q：百济神州未来在肿瘤免疫方面的研发布局是怎样的？是继续针对经典的免疫检查点抑制剂开发“me-too”，同时争取自身产品的内部组合，还是也会尝试全新的或者尚未开发充分的靶点？

A：对于百济神州而言，“me-too”要做，但要做“best-in-class”；“first-in-class”更要做。随着CFDA的改革，做已有靶点的开发会受到国内外越来越激烈的竞争。从长远看，做“first-in-class”是大势所趋。

Q：您对国内的精准医疗现状怎么看？借助精准医疗来指导药物研发是不是一个比较完美的策略？

A：目前国内的精准医疗整体而言泡沫太大。现阶段所谓的“精准医疗”，告诉了你细胞发生了哪些突变，但是没有告诉你如何解读这些突变，没有告诉你这些检测结果是否真的能够指导药物研发。其实，检测到的很多突变，对于药物研发是没有太大的现实意义的，原因主要有两个：一是这些突变与疾病的发生发展没有明确的因果关系，二是并不是所有产生突变的基因都是合适的药物靶点。对于精准医疗，我们还需要更多的理性，更多的沉淀。

华人抗体协会

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