1例以皮肤紫癜为首发症状的多发性骨髓瘤

作者：医院血液内科郝山凤

主诉

患者，男，60岁，主因“间断牙龈出血4年，皮疹及皮肤出血点2年，乏力半年”入院。

现病史

4年前，患者间断出现刷牙后牙龈出血，不易止血，偶有血块，后至口腔门诊洁牙后症状好转。

2年前，患者双下肢膝盖以下出现点状红色皮疹，自诉不高于皮面，伴瘙痒，常于喝酒及食海鲜后加重，无晨轻暮重表现。至外院皮科就诊予“芦丁、维生素C”处理，患者未遵医嘱服用，自诉1年多前上述症状自行缓解。

1年前，患者颜面及躯干部出现多处自发性出血点，伴瘙痒，挠抓后出血点增多。患者于外院就诊查血常规：血红蛋白（Hb）g/L（~g/L），红细胞（RBC）3.96×/L，血小板（PLT）×/L，白细胞（WBC）5.84×/L；球蛋白（GLO）46.5g/L（↑），未特殊处理。

半年前，患者感乏力、体力下降，并感皮肤出血点及瘙痒加重，至我院变态反应科就诊。查血常规示Hbg/L（~g/L），RBC3.54×/L，PLT×/L，WBC6.29×/L，行过敏原检测对“蟑螂”过敏。

1月余前，患者乏力加重、体力下降明显，活动后出现憋气。外院尿常规示尿蛋白（1＋），尿潜血（±）。我院门诊血常规Hbg/L，RBC3.37×/L，PLT×/L，WBC6.52×/L，凝血功能、铁三项及血液三项均未见异常，花生四烯酸诱导血小板聚集率为2%（56%~82%），二磷酸腺苷（ADP）诱导血小板聚集率为45%（57%~83%），凝血因子活性测定示凝血因子Ⅻ（FⅫ）为31.9%（50%~%），遂以“紫癜待查”收入我科。

既往史

患者既往有高血压病史10余年，最高/mmHg，予“替米沙坦、苯磺酸氨氯地平”控制血压，血压控制在~/90~95mmHg。糖尿病史7年，予“二甲双胍、伏格列波糖、维格列汀”降糖治疗，空腹血糖维持在7~8mmol/L。

否认出凝血疾病家族史；否认食物药物过敏史。

查体

患者额头、腹部、背部及手部皮肤散在出血点（图）。余查体未见明显异常。

相关检查

患者以紫癜待查入院，入院后完善出凝血相关检查：复查凝血功能未见异常；血常规Hbg/L，RBC3.37×/L，PLT×/L，WBC6.66×/L；血管性血友病因子抗原（vWF:Ag）正常；未检测出狼疮抗凝物。

但是患者肝功能示白蛋白（ALB）34g/L（↓），GLO50g/L（↑）；风湿免疫全项示免疫球蛋白IgA4mg/dl（↑），明显升高，IgG及IgM减低，风湿抗体阴性。高度怀疑患者患有浆细胞疾病，于是进一步完善血清蛋白电泳（SPE）以及免疫固定电泳（IFE）检查发现M蛋白，其成分为IgA-λ。

β微球蛋白（β2-MG）3.55mg/L（↑）。游离轻链比值Fκ/Fλ=8.09/。脑钠肽（BNP）：博适TriageBNPpg/ml（↑，0~pg/ml）；NT-proBNPpg/ml。血钙、肌酐检测正常。骨髓穿刺：幼稚浆细胞33.5%。

心脏彩超：考虑高血压性心肌病合并心肌淀粉样变，左心受累为主。

正电子发射体层摄影（PET）/CT：体部显像未见典型恶性肿瘤征象，心影增大，双侧胸腔少量积液，双侧肩关节周围炎性病变。

多发性骨髓瘤（MM）诊断标准

有症状（活动性）骨髓瘤的诊断标准（需满足前两条，加第3条中任1项）。

1.骨髓单克隆浆细胞≥10%或组织活检证实髓外浆细胞瘤。

2.血清和（或）尿出现单克隆Ｍ蛋白。

3.存在以下至少1项的骨髓瘤相关事件，即CRAB-SLiM症状之一：①高钙血症（C）；②肾功能不全（R），肌酐＞2mg/dl（＞μmol/L）或肌酐清除率＜40ml/min；③贫血（A）；④骨质破坏（B），骨骼X线、CT或PET/CT检查提示1处或多处病变；⑤骨髓单克隆浆细胞≥60%（S）；⑥不正常的轻链比值≥（累及κ链）或≤0.01（累及λ链）（Li）；⑦骨骼磁共振成像（MRI）发现1个以上≥5mm病灶（M）。

MM诊断分期

MM的D-S分期体系、国际分期体系（ISS）、修订的国际分期体系（R-ISS）如表1和表2。

表1多发性骨髓的Durie-Salmon分期体系

表2多发性骨髓的ISS分期体系及R-ISS分期体系

注：β2-MG为β2微球蛋白；细胞遗传学高危，指间期荧光原位杂交检出del（17p），t（4：14），t（14：16）

最终诊断

此例患者骨髓幼稚浆细胞比例大于10%，血清出现IgA-λ型M蛋白；存在贫血症状，因此诊断MMIgA-λ型。

IgA41.5g/L，不满足Ⅰ期条件，但是也不符合Ⅲ期所需的任一条件，因此评价D-S分期为Ⅱ期。

检测β2-MG3.55mg/L，ALB34g/L，LDH的水平正常，因此评价ISS及R-ISS分期均为Ⅱ期。

综上，此患者最终诊断为：

1.多发性骨髓瘤IgA-λ型（D-S分期ⅡA期；ISS分期Ⅱ期；R-ISS分期Ⅱ期）；

2.心肌淀粉样变性、高血压性心肌病、心功能Ⅱ级（NYHA分级）；

3.高血压3级（极高危）；

4.2型糖尿病。

医院血液内科付蓉教授：MM是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病。因起病隐匿，临床表现多种多样，当临床表现不典型或以某一系统症状为突出表现时，极易误诊误治，延误救治时机。

据文献报道，华氏巨球蛋白血症患者以出血为首发症状的比例约19%，系统性轻链淀粉样变性患者以眶周瘀斑为首发症状的占15%；而MM以出血为首发症状的比例不到2%，以皮肤出血为首发症状的比例更是少之又少了；以皮肤损害为首发症状的MM占1.22%。由此可见，无论以皮肤损害还是以皮肤出血点为首发症状的MM都不常见。

患者自诉4年前便出现牙龈出血，1年前出现下肢“皮疹”，曾就诊于皮科、变态反应科，“皮疹”反复发作。因患者至我科就诊时，下肢皮疹已经完全消失，无法判断当时其下肢是皮疹还是出血点。

MM的皮肤表现可以分成特异性和非特异性皮损。特异性皮损表现包括髓外皮肤和黏膜瘤细胞浸润所致的皮肤肿瘤。非特异性表现包括由于M蛋白沉积、血细胞减少或内脏器官（肾脏、肺、神经、神经节）受损而引起的皮肤异常改变。部分病例以皮肤为首发表现而就诊于皮肤科（包括坏疽性脓皮病、白细胞碎裂性血管炎、Sweet综合征、角层下脓疱、扁平黄瘤、苔藓性黏液水肿等），往往通过皮肤活检发现存在异常浆细胞浸润或淀粉样物质沉积，之后进一步完善检查诊断为浆细胞病。

本例患者此次入院突出的临床表现为皮肤出血点以及活动后憋气，因此临床上按照“出血性疾病合并心功能不全待查”的临床思路考虑，但是随着球蛋白高、血清蛋白电泳（SPE）及免疫固定电泳（IFE）阳性、骨穿发现幼稚浆细胞增多、心脏彩超提示心肌淀粉样变性等异常被逐一发现，患者诊断逐渐明朗，心功能不全症状也得以合理解释。

MM患者出血症状的原因

医院血液内科付蓉教授：出血并非MM常见的首发症状，任何疾病导致出血都离不开引起出血的三大因素：血管壁、血小板、凝血因子，MM也不例外。

（一）高黏滞综合征导致的血管损伤

单克隆M蛋白或其组成成分沉积于血管壁，使得血管壁脆性增加、收缩能力降低，导致出血。值得一提的是本病例患者之前在外院曾被怀疑其下肢皮疹为过敏性紫癜（HSP），由于患者至我科就诊时下肢皮疹已经完全消失，是否有HSP的病史已无从考证。但是自年至今国内外共报道4例MM合并HSP病例，均为IgA型，其中2例患者血清IgA分子的铰链区O-聚糖存在半乳糖缺陷，而HSP发病机制之一即为体内产生针对半乳糖缺陷IgA的抗体，进而引起血管损伤。

（二）血小板异常

初治MM患者血小板减少的发生率仅为5%，且多数为轻度减低，并非是造成出血的主要原因。血小板聚集功能下降是引起出血的主要原因，大多是由于M蛋白与血小板非特异性结合导致血小板聚集功能降低，也有报道发现MM患者体内存在针对血小板表面抗原GPⅢa及GPⅠb的特异性抗体。

（三）获得性凝血因子缺乏

M蛋白可干扰纤维蛋白单体的交联聚集，进而不能形成正常血凝块而致出血；MM患者体内存在针对凝血因子的特异性抗体；MM患者循环肝素样抗凝物质增多，如硫酸乙酰肝素和硫酸软骨素。

（四）获得性血管性血友病（AvWD）

MM患者AvWD的发生率约9%，但是由于许多医生对AvWD认识不足，常导致漏诊。AvWD的表现与vWD-2A型类似，表现为血小板正常、vWF:Ag正常或轻度减少、vWF活性明显降低。结合本患者具体病史：无出血性疾病家族史，血小板数目以及凝血功能未见异常，却有出血表现。该表现常见原因包括血管壁因素、血小板质异常、AvWD、获得性FⅫ缺乏、异常纤维蛋白原血症、纤溶酶抑制物缺乏。

//////////

本病例我们完善了vWF:Ag以及血小板聚集功能检测，提示血小板聚集功能是降低的，凝血因子活性检测示FⅫ活性减低，未行FⅩⅢ活性检测。FⅫ的作用除激活FⅪ外，也激活纤溶系统和补体系统。大部分FⅫ缺乏病例因活化部分凝血活酶时间（APTT）延长而得到诊断，少数患者因血栓而确诊，血栓形成可能是由于FⅫ缺乏导致纤溶活性降低有关，因此本病例中患者APTT正常，其出血症状与FⅫ下降无关。考虑该患者皮肤出血点主要与血小板聚集功能下降及M蛋白损伤血管壁有关，而其根本还在于本病MM。

纵观患者病史，4年前开始出现牙龈出血，但无任何检查资料，且之后通过洁牙便缓解，因此无法判断是牙龈局部原因引起还是已有MM参与引起。1年前有客观化验资料显示轻度贫血、球蛋白高，但未引起非血液科医师足够重视未再行进一步检查。这也提示年轻大夫以及非血液专科医师，MM临床表现多种多样，需要我们尽可能完善门诊接诊患者的血、尿、便常规以及肝肾功能电解质等基本项目的检查，并且不轻易遗漏对球蛋白升高、尿蛋白阳性等异常指标的进一步筛查，这样才能大大降低MM的误诊率和漏诊率。