名医采访免疫复发性流产的诊断治疗

　名医介绍刘湘源刘湘源，男，医学博士，教授，博士生导师，主任医师。医院风湿免疫科主任、北京大学医学部风湿免疫学系副主任。中国医师协会风湿免疫定期考核委员会主任委员，中华风湿病学会中青年委员会副主任委员。（来源百度百科）

主持人：名医堂续青萍

采访专家：医院风湿免疫科刘湘源教授

续青萍:刘教授，您好！您是风湿免疫科大夫，而复发性流产属妇产科，您为何诊治复发流产患者？

刘湘源：导致复发性流产的原因是非常多的，其中包括免疫因素。所谓“免疫”，通俗地讲，即“免除瘟疫”，机体免疫系统识别自身与外来物质，并排除这些异物，来维持生理平衡。

免疫主要有如下三方面功能：防御、稳定及监视。打个形象的比喻，我们把人体比喻是一个国家，一个国家的长治久安依靠解放军、公安武警和国家安全部，解放军履行“免疫防御”功能、公安武警履行“免疫稳定”功能、而国家安全部（特务）履行“免疫监视”功能。

如果这些力量因某些原因而过强过弱，国家就会出现问题，如公安武警的“免疫稳定”功能过高时，会可能患类风湿或狼疮一类的疾病，当解放军的“免疫防御”功能过高时，就会出现过敏，防御过低则会得“免疫缺陷综合症”；国家安全部的“免疫监视”功能过低时，可能会出现肿瘤等。

大家知道，生孩子是夫妻双方爱情的结晶，受精卵的一半来自丈夫，一半来自自己，受精卵在妻子子宫内的着床发育实际上就是一个半同种移植过程，需要妻子免疫系统能很好地接受来自丈夫精子这个异物，正常人免疫系统有一套很好的调控机制，“免疫稳定和防御功能”自动降低，从而接受这个含一半外来物的受精卵。但是，有一些育龄期女性由于某些原因，把这个受精卵当做坏蛋和异物，一棒子打死和排斥，导致流产。因此，免疫系统在怀孕生育中还是发挥了比较大的作用。

目前，很多不明原因的复发性流产患者经过很多检查，包括生殖道、内分泌和感染等均正常，就是找不到原因，最后到风湿免疫科就诊检查，查出是免疫或凝血异常导致的流产，经过治疗后，获得自己的孩子，且成功率较高，我们初步统计，大约在95%以上，这样，老百姓的口碑就传出去了，一传十，十传百，我们风湿免疫科门诊就诊患者中，几乎80%的患者均与怀孕生育相关。

续青萍:哪些表现提示免疫性流产需去风湿免疫科就诊？

刘湘源:前面提到，不明原因的反复流产[与同一配偶结合，连续发生2次或2次以上的自然流产（定义：孕28周前自行终止妊娠，胎儿体重＜1公斤）]，需要考虑有无免疫因素。除此以外，还有其他一些不良妊娠问题也需考虑有无免疫问题：

（1）试管婴儿2次或2次以上不能着床；

（2）经产妇生育过孩子，但之后不孕或自然流产。

（3）1次以上的胎死宫内(胎儿形态正常)。

（4）因先兆子痫或子痫或胎盘功能不全(羊水过少、胎儿低氧血症和发育迟缓)导致34周前的早产(新生儿形态正常)（注：正常早产定义是孕28周~37周分娩）。不管有无风湿症状(关节痛、光过敏和雷诺现象等)，均应该去风湿免疫科就诊，进行相应的检查。

续青萍:目前我国免疫性复发性流产的发病情况如何？

刘湘源:生育期妇女发生自然流产的几率为15%-40%，但加上“反复”两个字，发生率为1%-5%。年末，我国大陆总人口（包括31个省、自治区、直辖市和现役军人）为13.6亿，育龄妇女约3~4亿，复发流产患者数约万到万人，这个基数很大。

医院的研究数据，对多例复发性流产患者进行了分析，明确原因者占63%。在已知原因中，自身免疫和血栓前状态导致复发流产者所占比例最大，共占48%。可见这类患者是非常多的。值得强调的是，很多患者并非单一因素所致，而是多种因素混杂在一起，因此，检查应该全面系统，毕竟任何人经不起一次又一次的打击。

续青萍:免疫因素导致的复发性流产是早期流产还是晚期流产？

刘湘源:免疫因素既可导致早期复发性流产（孕12周以内的流产），也可导致晚期复发性流产（孕12-28周的流产），但以早期流产多见。早期自然流产又分为四种类型：生化妊娠、空胎囊（自始至终是空囊，无胎芽）、有胎芽无胎心、先有胎心后停育4种类型。一般来说，孕30-40天形成胎囊，40-50天形成胎芽，50-60天形成胎心，如果超过这些期限未见到胎心胎芽，说明妊娠失败了。

续青萍:您能说一说具体哪些免疫因素导致复发性流产？

刘湘源:比较好的分类方法（有助于治疗方案选择）是分自身免疫（母体内产生自身抗体，通过各种机制如胎盘血栓等导致流产）和同种免疫异常（母体免疫系统攻击组织不相容的胚胎，母胎间免疫平衡失调引起。夫妇HLA相似度高,胚胎所带的父系HLA不能刺激母体产生封闭抗体,不能覆盖来自父方HLA,导致母体免疫系统攻击滋养层,使胎儿被排斥）两大类。在自身免疫因素中，抗磷脂综合征最多（占56%），其次是未分化结缔组织病、干燥综合征和狼疮，而狼疮合并抗磷脂综合征最容易导致复发性流产。

也有人这样分类（五类）：I类—封闭抗体不足引起的同种免疫异常；II类——抗磷脂综合征；III类——组织非特异性自身抗体如ANA等；IV类——组织特异性自身抗体如抗甲状腺抗体等；V类——外周血NK细胞数量和活性增加。该分类方法强调了抗磷脂综合征等具体原因。

当然，也有人这样分类，分4类：

（1）抗原系统异常：一个是配偶间共有主要组织相容性抗原(HLA)相容性高，父亲的HLA不能刺激母亲产生抗HLA抗体，不能封闭来自父亲的HLA，导致流产。另外一个是血型抗原不相容（母胎之间ABO及Rh血型不合，我国则以孕母为O型,婴儿为A型或B型易发ABO溶血（头胎占50%）；孕母为Rh阴性,父亲为Rh阳性,胎儿为Rh阳性易Rh型溶血（第二胎以上多发）。孕后16周查lgG或lgM型ABO抗体，孕28～30周时再测看是否增高,以后每月测1次。

（2）抗体系统异常：一个是封闭抗体缺乏，二是自身抗体水平异常如抗磷脂抗体、抗核抗体及抗平滑肌抗体等。

（3）子宫局部免疫异常：子宫内好的NK细胞（表达CD56+CD16-）与坏的NK细胞（CD56+CD16+，主要在外周血中，对胚胎有杀伤作用)比例失调。

（4）TH1型细胞因子反应增强：分泌γ-干扰素、白细胞介素-2和肿瘤坏死因子β和α的TH1型免疫反应增强，表现为免疫杀伤和细胞免疫为主，而主要分泌IL-4、IL-5、IL-6和IL-10的TH2型免疫反应减弱。

续青萍:除免疫因素外，其他哪些因素也可导致复发性流产？

刘湘源:其他的因素包括：

（1）遗传性血栓倾向：最多的是蛋白S活性降低，其次是凝血V因子活性增高、同型半胱氨酸血症、抗凝血酶III活性降低和蛋白C活性降低。

（2）内分泌紊乱：最多的是黄体功能不足，其次是泌乳素升高、糖尿病、多囊卵巢综合征及甲状腺疾病等。

（3）解剖因素：如先天性子宫畸形和宫腔病变，如宫腔粘连、子宫内膜息肉、子宫肌瘤等。

（4）遗传因素：包括夫妻染色体异常（染色体多态性、平衡移位、臂间倒位和罗伯逊易位）。中国汉人HLA-DQB1*/是易感基因。另外，高龄、太胖（体质指数，体重公斤数除以身高米数平方＞25，正常是18-24，男女一样)、环境污染、熬夜、吸烟饮酒和喝咖啡、焦虑抑郁可能有关。

至于感染与复发性流产的关系存争议，某些病毒或细菌（如支原体、衣原体、风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、B19微小病毒、弓形虫等）可导致偶发性流产，一般通过治疗后应该不致于引起复发性流产，除非久治不愈。

续青萍:如何诊断复发性流产？

刘湘源:单纯诊断复发性流产简单，与同一性伴侣连续发生自然流产2次或2次以上就可诊断，但关键是找到病因，看到底是哪种原因？复发性流产病因是复杂的，看染色体是否异常？生殖道解剖结构异常？内分泌是否失调？有无生殖道感染？凝血状态如何？自身免疫问题？检查要求全面系统和重复，避免单次检查就下结论，且检查质量要高。

内分泌问题可查性激素（月经第二到第四天检查）、甲状腺功能、血糖、胰岛素和泌乳素等。母亲生殖道问题可查妇科超声、阴道镜、输卵管造影和子宫动脉超声等。凝血问题需查易栓组合、叶酸代谢基因、血小板聚集率、血栓弹力图，抗凝血酶III、叶酸、同型半胱氨酸、D2聚体、凝血因子II和V等。

要明确自身免疫问题，需做的检查，包括ANA,ANCA,ds-DNA,ENA,IgM和IgG型抗心磷脂抗体和抗β2-糖蛋白I抗体，狼疮抗凝物，淋巴细胞亚群（包括NK细胞等），抗甲状腺抗体，抗精子抗体、抗子宫内膜抗体、抗HCG抗体，抗滋养体抗体，抗透明膜抗体，抗卵巢抗体，封闭抗体，TNF与白介素10比值（判断TH1与TH2平衡），夫妻双方HLA相容性、免疫球蛋白和风湿三项等。

根据以上检查，结合临床表现，看是否符合有关的国际诊断分类标准，诊断具体的自身免疫病，而同种免疫性胎停诊断存在争论，也较难，多采取排除法诊断，排除导致复发流产的其他因素如胚胎染色体异常、内分泌异常、生殖器官解剖畸形、生殖道感染、自身免疫系统异常、凝血系统异常，且封闭抗体阴性。如果夫妻双方HLA相容性高，更有助于诊断。因诊断标准中，同种免疫异常性复发性流产诊断需排除自身免疫问题，但是否同时存在两种免疫问题，值得研究。

续青萍:免疫复发性流产如何治疗？

刘湘源:免疫治疗前，先鉴定自身免疫？同种免疫？还是两者兼有？对于自身免疫问题，可选择的治疗药物主要包括：

（1）激素和免疫抑制剂：小剂量糖皮质激素、羟氯喹、环孢素、他克莫司或硫唑嘌呤，其中，环孢素、他克莫司和硫唑嘌呤是主要针对细胞免疫的免疫抑制剂（另有甲氨蝶呤，而因对胎儿毒性大，不能用），主要作用是抑制免疫反应及细胞毒性,降低NK细胞,促进孕囊着床及胎盘形成。

（2）静脉注射丙种球蛋白：具体使用方法很多，不一一介绍。主要作用是降低NK细胞数和活性,降低TNF-α/IL-10比值,改善封闭抗体阴性、绒毛膜下血肿、自身抗体、免疫性宫内生长迟缓或羊水少。用免疫球蛋白治疗前注意检查IgA水平，如果缺乏，则不能使用，因首次注射后产生抗IgA抗体，再次注射后引起过敏反应，注意多喝水，防止血栓形成。

（3）抗TNF-α抑制剂：包括国产的恩利、益赛普和安柏诺以及进口的修美乐，作用是降低TNFα水平、NK细胞活性和TNF-α/IL-10比例，改善子宫内膜异位症。

（4）阿司匹林和或低分子肝素抗凝（孕期不用华法林，哺乳期可用）：抗磷脂综合征和血小板聚集率增高的患者必须使用。同种免疫复发性流产可选择主动免疫，即丈夫或(和)第三方淋巴细胞免疫原注射，是一种刺激母体产生封闭抗体的免疫疗法，使用前，需停用免疫抑制剂，并检查夫妻双方和第三方的HLA，看有无相同位点，如果不相同，则可使用。

另外，免疫球蛋白是二线治疗。

如果患者同时合并以下问题，也需要处理或用药。如染色体异常可做三代试管辅助生殖，生殖道解剖结构异常做手术，甲状腺功能低下者用优甲乐，高泌乳素血症者用溴隐亭，糖尿病孕妇可用二甲双胍，甲亢孕早期用丙基硫氧嘧啶，孕中晚期和哺乳期用他巴唑。

高血压者可用噻嗪类利尿剂（不与袢利尿剂合用,以避免减少胎儿血流）、甲基多巴、肼苯哒嗪和拉贝洛尔，不能用ACEI和ARB，以防胎儿肾脏不发育。黄体功能不全使用达芙通(地屈孕酮)，内膜较薄(低于8mm)和雌激素低用补佳乐(雌二醇)。免疫复发性流产的诊治涉及到妇产生殖、内分泌、儿科、血液和风湿免疫等多个专业，属交叉学科，诊疗风险较高，如抗凝药用多了，导致大出血，抗免疫药也不能乱用，剂量不能太大，使用不当导致胎儿畸形。所以，目前国内能很熟练地掌握这方面诊疗的大夫很少。

续青萍:免疫复发性流产患者如何定期复诊和监测？

刘湘源:用药2-6周测一次，越是孕晚期，越要密切。不同疾病病和用不同药物需监测不同的指标，如甲状腺功能低下用优甲乐则需要监测甲状腺功能，抗磷脂综合征需要监测抗磷脂抗体和凝血指标，使用低分子肝素则需要监测D-二聚体、血栓弹力图和易栓组合，用阿司匹林需监测大便常规和血小板聚集率等，使用免疫抑制剂则需检测血尿常规和肝肾功能。

接受同种免疫治疗的患者期间禁服免疫抑制剂，每次注射后7~10天,检测NK细胞和Th1/Th2比值,如果连续3~4周均正常,则可停用。总结主要监测的项目包括：

（1）常规:血尿常规、肝肾功能、血沉,血糖,TNF与白介素10比值,血小板聚集率,淋巴细胞亚群,易栓组合,D2聚体,胎儿超声,子宫动脉和脐动脉超声。

（2）以前异常项目:甲功,泌乳素,ds-DNA,免疫球蛋白,补体,IgM和IgG型抗心磷脂抗体和抗β2-糖蛋白I抗体,封闭抗体,IgM型TORCH,血栓弹力图,

（3）如果叶酸基因代谢纯合子或杂合子突变,监测叶酸和同性半胱氨酸。

（4）狼疮孕妇随访频率要密一些：孕20周内每4~6周随访1次，孕20~28周每2周1次,孕28周后每周1次,随访病情变化、体检、血常规、血生化、尿常规、抗ds-DNA抗体、补体C3和C4、CH50、尿酸和抗心磷脂抗体等。

（5）加强对胎儿的监测：

①孕早期:从第10周开始,每次就诊时监测胎心音；

②孕中期:每2周就诊时,监测胎心音;第18~20周应用B超检查有无先天性缺陷;通过测定子宫底高度评估胎儿的发育状态,必要时应用超声检查；

③孕晚期:每3~4周进行超声检查;每周进行子宫底高度评估胎儿的发育状态;第28~30周应用多谱勒进行生物物理学检测(如羊水量、胎动、呼吸及胎心音等);如仍不放心,应进行更密切的随诊。

续青萍:免疫复发性流产患者分娩注意哪些？哺乳期注意？

刘湘源:孕满37周后,若病情稳定且无禁忌时,可阴道分娩;当有病情活动或并发症且用大剂量激素或免疫抑制剂宜选剖宫产。无异常情况，以硬膜外麻醉为主；而血小板低于20×/L者以全麻(要求胎儿3分钟内剖宫产出)为主。

长期用激素者,手术时需暂时增加激素量。术后需止血、促宫缩和抗炎。如果病情平稳，能承受忙碌，且服用药物毒性小，仅有小剂量激素和羟氯喹等，应该是可以母乳喂养的。

对于明确的抗磷脂综合征患者，有早产风险行硬膜外麻醉者在36~37周时可将低分子肝素换为肝素(半衰期短,易排出)，当然，不换也可以；拟行剖宫产孕妇,治疗量肝素或低分子肝素在术前24h停用，而预防量低分子肝素在术前12h停用；有血栓高风险但预计产程仅1~2h者则肝素减量,产程中继续滴注；大部分自然分娩或剖宫产后6~8h应再次用肝素；血栓高危患者应产后2~4h恢复用肝素；骨质疏松高危者产后病情稳定后肝素改为华法林,低危患者肝素用到产后6~12周(也可改用华法林)。

续青萍:抗SSA和抗SSB抗体阳性孕妇易出现新生儿狼疮、胎死宫内、水肿及心脏传导阻滞，如何防范？

刘湘源:抗SSA和抗SSB抗体阳性的孕妇出现以上问题的几率不是太高，只有百分之几，故不需要“狼来了，人人自危”，毕竟发生率不高，但有过类似患儿的孕妇再次妊娠时，就要注意了，因发生率增高10倍，需进行如下防范：持续用羟氯喹，同时在孕第14周和18周用免疫球蛋白1g/kg.d静脉输入，口服甲强龙，在孕期14周用32mg/d，第16周减至16mg/d，第24周减至8mg/d并维持。对于怀孕中胎儿出现了房室传导阻滞合并心肌炎、慢性心衰和或严重水肿改变，则用地塞米松4mg/d+血浆置换直到分娩。

续青萍:我国免疫复发性流产患者的发病率是否越来越高？其原因到底是什么？与生活习惯有关？

刘湘源:不清楚我国免疫复发性流产的发病率是否越来越高？毕竟缺乏这方面的流行病学调查（当然，我们可以做研究）。但从我们门诊的火爆，从大家周围的亲属和朋友来看，几乎没有人没有听说过复发流产、胎停和不能着床问题，其中，肯定有不少是因为免疫因素引起的。我周围的朋友有类似问题真的很多。

具体原因不清楚，也许与环境污染如装修污染、雾霾、染发、使用辐射大的设备，反复做人工流产，工作压力大，焦虑抑郁、不良生活习惯（如抽烟、大量饮酒、饮咖啡，熬夜），不健康饮食，反复感染等因素有关。

续青萍:随着两孩政策开放，越来越多的女性朋友面临着二胎生育问题，她们是免疫复发性流产的高发人群吗？

刘湘源:两孩政策的开放吸引了很多的妈妈，尤其是70后和80后，这些妈妈多数已超过35岁，属于高龄生育期妇女了，她们发生复发流产（包括免疫相关的）的风险肯定是增高的，有人总结她们生育可能出现的四大问题：难怀孕、易流产、易大出血和胎儿缺陷（如先天愚型）多。

岁月不饶人，年龄增大，卵子的质量也逐步降低，出现内分泌和免疫问题的可能性也增大。值得注意的是，对于高龄女性的复发性流产,一定记得做胚胎染色体检查,排除是否是染色体异常导致的流产。

对高龄女性，可做如下几项检查评估生育能力，即抗苗勒氏激素（AMH）、卵泡刺激素和超声下窦卵泡数（阴道超声测早卵泡期直径约0.2-0.8mm的窦状卵泡数），如抗苗勒氏激素2、卵泡刺激素8和超声下窦卵泡数≥5个提示生育力正常，这是日本提出的标准。所以，记住一点，什么年龄就应该做什么事，很多20多岁的年轻女性，想多玩几年，结婚了，不要孩子，或者怀孕了，就做人工流产，最后年龄大了，觉得还是应该要一个，否则老了没人照顾，就出问题了。

另外，生育第一胎时正常，不代表生育第二胎时一定不会发生复发性流产。毕竟生完一个孩子后，又过了好几年，生活环境在不断变化，人的年龄也增长，此时非彼时了。

续青萍:复发性流产有哪些并发症？复发性流产不及时进行治疗会导致什么严重后果？

刘湘源:复发性流产可能并发宫腔粘连、宫外孕、大出血、先兆子痫、胎死宫内等不良妊娠结局。复发流产随着流产次数的增多而增多，第一次自然流产后，再次发生自发流产的风险仅12%左右，但第二次自然流产后，再次发生自发流产的风险增加3倍，连续3次以上的自然流产，则再次发生自然流产的风险达80%。带来的后果主要来自精神上和身体上的。尤其是精神上的打击是非常大的，很多患者整天以泪洗面，来自家庭、社会的压力非常大，很多人需要看心理医生，甚至精神病院，还有离婚和自杀的。

续青萍:有无预测自然流产可能复发的因素？

刘湘源:预测可能复发的因素还是有的，主要包括：

（1）孕妇年龄大：35岁，复发率增加。

（2）流产胚胎染色体正常且无畸形：较异常者高。

（3）流产发生时间晚：复发率越高。

（4）夫妻精神紧张：复发率高。

（5）无活产史者：复发率高。

续青萍:有什么好的方法让女性朋友避免出现复发性流产？

刘湘源:

（1）患者教育：健康生活，绿色饮食，低热量饮食，营养丰富，富含多种维生素，适当运动，有氧运动、慢跑、快走和游泳等，避免运动损伤；控制体重（体重过重易致高血压、糖尿病、内分泌失调、维生素缺乏、微量元素缺乏、血栓性疾病）；戒除不良嗜好，避免高铅工作环境，避免接触有害物质，避免长时间电脑操作，避免过多的社会交往，避免夫妻年龄太大时才备孕等。

（2）调整心态，缓解焦虑情绪。

（3）如果出现2次或以上自然流产时，医院做全面的产前检查，包括遗传因素检查、生殖道解剖结构检查、内分泌检查、感染因素检查、血栓前状态相关因素检查及免疫因素检查，争取找到病因，采取预防性的措施，减少再次流产的发生率。

（4）其他：避免反复做人工流产，避免月经期的同房。

本文转载自中国风湿病公众论坛，版权归原作者所有，如有侵权，请联系管理员删除。

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