中枢神经系统免疫预测临床孤立综合征转

　

临床孤立综合征（clinicalisolatedsyndrome，CIS）被定义为首次发作的中枢神经系统炎性脱髓鞘病变导致的神经系统症状。根据年最新修订的多发性硬化（MS）的诊断标准，CIS是指患者出现中枢神经系统局灶性或多灶性炎性脱髓鞘病灶相关的症状和客观体征，且为单相临床病程，可急性或亚急性起病，至少持续24h，伴或不伴病情恢复，无发热或感染。类似于典型的一次MS的临床复发，但既往无MS病史。因此，如果患者后来被诊断为MS（符合空间多发和时间多发，并排除其他诊断），那么CIS就是该患者的首次发作。CIS既可以是单病灶，也可以是多病灶；根据病灶解剖部位不同可有多种临床表现，典型表现有单侧视神经炎、局灶性幕上综合征、局灶性脑干或小脑综合征或部分性脊髓病变，不典型临床表现有双侧视神经炎、完全性眼肌麻痹、完全性脊髄病变、脑病、头痛、意识改变、脑膜刺激征或孤立性乏力。

大约85%MS患者以CIS形式起病，大约45%的CIS患者2年内转归为临床确诊的MS（CDMS）。早期疾病修饰治疗对进展为MS风险较高的患者有益，因此非常有必要找出预测因子来预测CIS转变为MS的概率。近几年来在脑脊液、血清学、临床症状、影像学等方面寻找CIS转归为MS的预测因子的研究较多，我们对上述相关研究的一些最新进展综述如下。

一、脑脊液方面的相关预测因子

由于寡克隆区带阳性的CIS患者可显著增加转变为MS的风险，故在年最新修订的MS的诊断标准中将OCB阳性的CIS患者，若满足临床或MRI空间多发性标准，可临床诊断为MS。而有定量IgG鞘内合成的CIS患者更容易进展为MS，IgM鞘内合成同样也可作为CIS转化为MS预测因素。常规的脑脊液研究还发现，脑脊液细胞数增多较脑脊液细胞数正常的CIS患者更容易转变为MS。脑脊液中由嗜神经病毒如麻疹病毒、风疹病毒和带状疱疹病毒等产生的相应抗体在CIS转归为MS患者中更容易出现。另一种嗜神经病毒EB病毒被认为是进展为MS的一个触发因子，EB病毒抗体可作为MS转归的一个预测指标。

关于脑脊液相关炎性蛋白的研究是目前研究的热点，如CD27、免疫球蛋白游离轻链（FLC）、CXCL13、CHI3L1等蛋白的变化对CIS转归为MS有一定的预测价值。除此之外，对微小RNAs（miRNAs）等基因在脑脊液中表达水平的研究也有一定的意义。

CD27是一种跨膜糖蛋白，也是肿瘤坏死因子受体超家族成员之一，由活化的T淋巴细胞释放，因此也是T细胞激活和炎症反应的一种标志物，而可溶性CD27（sCD27）被认为是鞘内活性T细胞介导的炎症反应标志物。来自荷兰的一项研究显示脑脊液sCD27水平或可预测CIS向MS的进展。该研究纳入了77例CIS患者，在平均55个月的随访期间，51%的患者被诊断为MS，进展为MS者的sCD27水平显著高于那些未转归者（42U/mLvs23.2U/mL，P=0.），且水平较高者进展为MS的速率高于那些水平较低者。研究者认为sCD27是一种与疾病免疫病理学直接相关的标志物，对筛选有后续疾病活动的高危患者具有潜在价值。

Gleb等研究了CIS患者脑脊液FLC在CIS转化为MS中的预测价值，发现CIS-MS组免疫球蛋白kappa-FLC浓度显著高于CIS-nonMS组，认为脑脊液的FLC浓度可以成为预测CIS2年内转归为CDMS的一项指标。Menendez-Valladares等进一步研究发现K指数预测CIS转归为MS的敏感性和特异性（93.1%、95.7%）高于IgG指数（75.9%、94.3%），但是敏感性和特异性低于IgG寡克隆区带（96.5%、98.6%），且CIS患者K指数10.62时较K指数10.62转归为MS的风险增加了7.34倍。

脑脊液CXCL13是鞘内炎症反应的一个标志物，在B淋巴细胞的迁移和聚集中起重要作用。研究发现CIS患者CXCL13≥15.4pg/mL在预测1年内进展为MS具有较高的预测价值和特异性。脑脊液CXCL13水平可以作为一项额外的工具，用来筛选具有早期高复发风险的CIS患者并采取治疗决策。

壳多糖酶3样蛋白1（CHI3L1）是一种含个氨基酸的分泌型糖蛋白，由1号染色体上的CHI3L1基因编码。多种细胞可表达分泌CHI3L1，CHI3L1能够参与急慢性炎症及细胞外基质重构等病理过程。Malkki等研究了欧洲15个MS中心的例CIS患者脑脊液CHI3L1水平，发现CHI3L1可以独立于脑MRI异常和脑脊液寡克隆区带来预测CIS转归为MS，认为脑脊液CHI3L1可以作为一个非常明确的CIS转归的预测因子，而且CHI3L1水平较高的患者很快进展为CDMS并很快出现残疾。

miRNAs是一种小的非编码RNA，可以在转录后水平调节蛋白表达，在MS发病机制中有重要作用。Ahlbrecht等研究了CIS患者1年内转变为复发缓解型多发性硬化（RRMS）和未转变为RRMS患者血清和脑脊液中miRNA-c、miRNA-和miRNA-水平变化，发现前者脑脊液的miRNA-c水平显著高于后者，提示miRNA-c在细胞外的高表达水平与疾病的早期或高度活动期有关。相反，2组患者血清miRNA-c含量没有明显改变。因此，CIS-RRMS患者脑脊液中miRNA-c高表达可能反映了CIS患者在炎症前阶段增加的活性反应。脑脊液高miRNA-c水平的CIS患者1年后转变为RRMS累计概率是低miRNA-c水平的2倍，表明脑脊液的miRNA-c可以作为早期疾病进展的生物标志物。

二、血清学方面的相关预测因子

胶原蛋白IV型是血脑屏障主要组成部分，而血脑屏障的炎性损伤是MS主要发病机制。有研究发现转化为MS的CIS患者抗胶原蛋白IV型IgG抗体（IgGACIVAbs）水平显著高于未复发CIS患者，因此认为CIS患者血清中增高的IgGACIVAbs水平与MS转化风险显著相关，其可成为CIS患者发生慢性中枢神经系统系统炎症反应的一个血清标志物。

CD4+T细胞在MS发病机制中有重要作用，幼稚自身反应性CD4+T细胞的激活是引起该病的关键步骤。TBX21/Tbet是辅助性T1（Th1）细胞特异转录因子，选择性表达于Th1细胞。有研究发现CIS转归为MS患者CD4+T细胞中的Tbet显著高于CIS未转归MS患者。研究认为CD4+T细胞Tbet表达的增加可能成为CIS转归为CDMS的生物标志物，但是还需要大样本长期队列研究。

泌乳素具有较强的免疫调节特性，在T细胞活化方面有重要作用，并影响活化前期T细胞的增殖，高泌素血症参与了自身免疫性脱髓鞘疾病的发病过程。Turkoglu等研究发现CIS转归为MS的患者中泌乳素显著升高，推测泌乳素可以预测CIS转归为MS。

1，25二羟维生素D3具有免疫调节的功能，可以下调并抑制树突状细胞分化、迁移到淋巴细胞，抑制激活的B淋巴细胞增殖并促使其凋亡。来自埃及的一项研究发现，在随访1年内，转归为CDMS的CIS组血清维生素D水平显著低于非转归组，认为低水平25-二羟维生素D可作为独立的预测CIS转归为CDMS的预测因子。维生素D作为一种潜在的可调节的转归为MS的预测因素，可能有非常重要的治疗价值。

三、临床症状方面的相关预测因子

临床症状方面，首次发病表现为脑干综合征和脊髓综合征更容易进展为MS，而以视神经炎为首发症状的患者病情更稳定。也有研究发现以脑干症状或小脑症状起病的CIS患者具有更高的转归为MS的风险，且临床症状越重，转归为MS的风险越高。

疲乏是MS的一种常见致残性症状，超过75%的患者会在病程中出现疲劳。来自荷兰的学者Runia教授等进行了一项前瞻性CIS研究，该研究采用Krupp疲劳严重程度量表（FSS）来评估疲劳的严重程度，FSS≥35.0时认为患者有疲劳症状，采用Cox回归模型计算疲劳与CDMS的相关性。研究结果显示，CIS患者平均FSS评分为4.3分，与MS患者类似，显著高于健康对照者。CIS患者中疲劳的发生率为46.5%，显著高于对照组。在后续随访中，52例患者（40.9%）达到了CDMS的诊断标准。单因素分析显示，疲劳与CDMS诊断相关。在多因素分析中，校正了性别、年龄、CIS病灶的解剖学分布、25-OH维生素D、焦虑、抑郁以及MRI病灶空间分布、增强病灶分布等因素之后，仍显示疲劳与CDMS相关。该研究认为疲劳是预测CIS后续诊断为MS的一个独立预测因素，并且独立于维生素D水平以及其他已知预测因素。

在一项共有33个研究中心参与的大型回顾性研究中，共纳入了例CIS患者，在平均4.31年的随访中，59.5%的CIS患者转变为CDMS。其中，较早的发病年龄具有更高的CDMS转归的风险。在性別方面，女性患者有轻微的转归为MS的风险。Gaetani等研究发现老年起病的CIS患者对进展为MS有轻度的保护作用（HR=0.，95%CI：0.-1.，P=0.）。

MS患者较体位不耐受综合征和非神经系统疾病患者更容易合并出现体位性心动过速综合征（POTS），自主神经系统功能失调可能会导致MS炎症反应和神经系统变性。有相当一部分MS患者早期就出现自主神经功能异常，交感神经系统和副交感神经系统异常不同程度参与了MS的发病。在MS出现中枢性异常交感神经活动可能是POTS发生的原因。有研究发现，较高比例的MS患者在疾病的最早期阶段（CIS阶段）即出现POTS，以POTS为表现的自主神经功能紊乱也许可以作为疾病转归的预测因子。

四、影像学方面的相关预测因子

MRI是神经系统疾病常用的检查方法，其对中枢神经系统脱髓鞘疾病有重要的诊断意义。MRI是否存在病灶以及病灶的位置、数目、大小等被认为与CIS转归为MS有关，且T2上较多的病灶数量有更高的CDMS转归的风险，因此常规MRI检査对CIS转归有较大预测价值。但是，这些常规MRI检查并不能对短期内残疾累加的CIS患者提供全面可靠的预测手段。而高级MRI技术在MS早期阶段研究比较少。弥散张量成像（DTI）可以提供脑组织微结构的完整性信息，可以评估脑白质损伤程度及范围。有研究应用复合MRI技术测量CIS患者皮质脊髓束（CST）、胼胝体（CC）、视放射（OR）的体积、各向异性（FA）、平均扩散系数（MD）值，发现CST、CC、OR的组织损伤与随访1年后扩展残疾状况（EDSS）评分显著相关，认为CIS患者应用复合MRI技术对转归为MS有提示意义。

应用光学相干断层扫描（OCT）技术可以显示MS患者的特异性视网膜改变，视网膜神经纤维层厚度（RNFLT）可以在没有视神经炎（ON）的CIS或MS患者中显著减低。RNFLT被认为是MS轴索缺失的结构生物标志物，而且与脑萎缩有关。一项研究了29例CIS患者的OCTRNFLT，通过多变量Logistic回归分析显示基线OCT平均RNFLT是预测12个月后诊断为MS的独立预测因子（OR=1.，95%CI：1.00-1.26，P=0.），尽管这些CIS患者可以不出现症状性视神经炎。

五、其他方面的相关预测因子

吸烟是MS确定的危险因素，而且与疾病进展有关。一项前瞻性队列研究纳人了例CIS患者，分为吸烟组（79，31.6%）和不吸烟组（，68.4%），经过58个月的随访发现，吸烟组进展为CDMS的比率（67.1%）显著高于未吸烟组（35.7%），差异有统计学意义（P0.05）。吸烟可以作为CIS进展为CDMS的独立预测因子（HR=2.3，P=0.）。吸烟是一项可控制的危险因素，该研究为可疑MS首次发作的患者提供了戒烟的理论依据。

幽门螺杆菌感染（Hp-I）与神经系统变性疾病，诸如脑血管病、阿尔茨海默病、轻度认知功能障碍、帕金森病等密切相关，Hp-I可以诱导合成各种细胞因子或趋化因子，加重中枢神经系统炎症和神经系统变性。Hp-I作为自身免疫性疾病中的一种重要的免疫调节因子，与体液免疫、细胞免疫以及Treg细胞相关的免疫稳态的维持密切相关。来自希腊的一项研究发现89.6%的CIS患者有组织学证实的Hp-I，在随访2年后，成功根除Hp-I的CIS患者复发的几率显著减少，且EDSS评分显著升高。该研究提示根除Hp-I可能延迟CSI进展，Hp-I与CIS可能相关。

计算机学习技术是计算机科学和人工智能的新兴领域，通过输入数据提供各种算法的学习模式，可以解决临床分类及预测方面的问题。支持向量机（supportvectormachines，SVMs）由于其简单性和高性能已经成为一种很明确的分类算法并经常应用于很多范围。SVMs目前已经应用于辅助诸多神经、精神疾病的诊断中。Wottschel等研究了应用SVMs技术预测CIS转归，发现在1年内发生CDMS的患者中，SVMs正确预测率为71.4%（特异性/敏感性为77%/66%），3年预测率为68%（特异性/敏感性为60%/76%），结合其他疾病特征能够提供更准确的预测率。因此认为基于机器学习的分类法可以为预测CIS转归MS提供个体化的帮助。

在诊断CIS后而未转归为MS前即开始应用疾病修饰药物（DMD）具有显著的保护作用。有研究认为，早期给予CIS患者DMD治疗可有效延迟MS的转化。

综上所述，目前研究表明，部分CIS可能是MS的前期表现，很多患者经过若干年可转化为MS。虽然脑脊液、血清学、临床症状及影像学等方面的某些因子对CIS转归为MS可能有一定预测价值，但其预测价值的高低大多还不明确。现阶段应综合临床特征及影像学、实验室资料等信息，尽量早期识别其是否有向MS转化的趋势。

中华神经医学杂志年1月第18卷第1期

作者：王金涛（医院神经内科）丁岩（医院神经内科）

　　　　　　　　　　　　　　　　







































白癜风专科治疗好吗
治疗白癜风的特效药

转载请注明：http://www.xdrzcz.com/yfzl/7837.html