风湿免疫星期一Episode

风湿免疫星期一

RHEUMATOLOGYMONDAY

EPISODE

JAMA高强度力量训练对膝骨关节炎的疼痛症状的影响

NEJM尼达尼布用于系统性硬化症相关间质性肺疾病

AnnRheumatDis托珠单抗治疗手部骨关节炎患者的疗效

ClinInfectDis利妥昔单抗治疗自身免疫性疾病后严重感染风险

NatureSARS-CoV-2抗体的免疫进化

系统性硬化症相关肺疾病

系统性硬化症相关间质性肺疾病（SSc-ILD）是系统性硬化症的一种常见并发症，常呈进展性，且预后不良。最常见的组织学类型式非特异性间质性肺炎（nonspecificinterstintialpneumonia，NSIP）和寻常型间质性肺炎（usualintestitialpneumonia，UIP）。

系统性硬化症相关间质性肺疾病的最佳治疗方案尚不清楚，如果是症状性的、而且进展可能性较高，建议开始启动免疫抑制治疗。可用的治疗方案包括：吗替麦考酚酯/MMF，环磷酰胺，硫唑嘌呤，酪氨酸激酶抑制剂（尼达尼布），靶向CD20单抗（利妥昔单抗/rituximab）或肺移植。

今年2月份，我们曾经聊过系统性硬化的最新文献，具体是在《第66期风湿免疫星期一》，欢迎重复收听。

《回顾性队列研究：免疫抑制治疗与系统性硬化症中轻度间质性肺病病程的关系》Rheumatology，年5月(1)

　　研究的目的是确定对于肺功能正常或轻度受损的患者，使用环磷酰胺或吗替麦考酚酯（MMF）是否可以改善间质性肺病的病程发展。研究纳入一组病程7年、未使用过环磷酰胺或MMF的、存在间质性肺病的、系统性硬化症患者，进行了回顾性队列研究。

　　一共名系统性硬化症合并间质性肺病的患者中，名为轻度肺功能受损。轻度肺功能受损的患者平均病程为3.7年。使用环磷酰胺或MMF治疗1年后，用力肺活量比没有服用环磷酰胺或MMF的患者高8.49%。使用环磷酰胺或MMF治疗2年后没有患者出现疾病进展，而没有使用环磷酰胺或MMF的患者中24.6%的出现疾病进展。

　　结论：在这个真实世界中，轻度间质性肺病的患者使用环磷酰胺或MMF后，肺功能保存较好、肺部疾病进展较慢。

《队列研究：脉冲振荡法测定系统性硬化症患者小气道功能障碍》Rheumatology，年3月(2)

　　系统性硬化症患者中小气道功能障碍的患病率和临床意义仍有待充分阐明。本研究的目的是通过脉冲振荡法评估小气道功能障碍的发生率，并确定其是否与选定的疾病相关特征和呼吸相关生活质量有关。研究对94例系统性硬化症的患者和93例正常人的小气道功能进行测定，

　　其中21.5%的系统性硬化患者存在小气道功能障碍，其患病率比对照组高出近5倍，且与呼吸相关生活质量差有显著相关性。在25%的系统性硬化症患者中，虽然没有间质性肺炎的影像学表现，但是存在与小气道功能障碍一致的影像学特征。约1/3的患者至少存在一个小气道受损的表现，这些患者往往表现为局限性系统性硬化症、病程较长。

　　结论：小气道功能障碍可能是系统性硬化症相关肺部疾病的一个特征，对呼吸相关生活质量有重要的影响。

《SENSCIS研究：尼达尼布用于系统性硬化症相关间质性肺疾病》NewEnglandJournalofMedicine，年5月(3)

　　尼达尼布（nintedanib）是一种靶向PDGF、VEGF、FGF的酪氨酸激酶受体阻滞剂，在临床前模型中显示出抗纤维化和抗炎作用。这项随机、双盲、安慰剂对照试验，目的是评价尼达尼布的治疗系统性硬化相关间质性肺病的疗效和安全性，共招募了例系统性硬化相关间质性肺炎患者，随机接受尼达尼布mgbid、或安慰剂共52周。入组时，51.9%有弥漫性皮肤系统性硬化，48.4%在基线时接受霉酚酸盐治疗。

　　在主要终点分析中，校正后的用力肺活量年变化率，在尼达尼布组为-52.4ml/年，安慰剂组为-93.3ml/年（P=0.04）。在第52周，改良Rodnan皮肤评分和圣乔治呼吸问卷评分较基线变化无显著性差异。腹泻是最常见的不良事件，尼达尼布组发生率75.7%，安慰剂组31.6%。

　　结论：在伴有系统性硬化症的间质性肺炎患者中，服用尼达尼布的患者用力肺活量年下降率低于安慰剂；未观察到对系统性硬化症的其他系统表现的获益。尼达尼布治疗组腹泻等不良事件发生率更高。

《SENSCIS研究亚组分析：尼达尼布剂量调整方案治疗系统性硬化相关间质性肺病患者中的耐受性》AnnalsofRheumaticDisease，年11月(4)

　　在SENSCIS试验中，入组患者随机接受尼达尼布mgbid、或安慰剂，出现不良事件时可以中断治疗或减少至mgbid。

　　第52周时，尼达尼布组和安慰剂组分别有75.7%和31.6%的患者报告了腹泻，腹泻导致永久停药的比例分别为6.9%和0.3%。在尼达尼布和安慰剂组中，分别有48.3%和12.2%的患者减药/中断治疗，不良事件导致16.0%和8.7%的患者永久停药。与尼达尼布相关的不良事件在按年龄、性别、种族和体重的各个亚组中是相似的。患者用力肺活量变化与剂量调整无关。

　　结论：尼达尼布治疗系统性硬化相关性间质性肺炎时不良事件发生率高，剂量调整十分重要的，以减少不良事件、改善依从性。

《SENSCIS研究的亚组分析：尼达尼布联合霉酚酸盐治疗系统性硬化症相关间质性肺病的疗效和安全性》LANCETRespiratoryMedicine，年1月(5)

　　在SENSCIS研究里，尼达尼布组的人中的人和安慰剂组人中的人，在基线时服用霉酚酸盐。这项亚组分析评价了尼达尼布联合霉酚酸盐治疗系统性硬化症相关间质性肺炎的疗效和安全性。

　　在基线时服用霉酚酸盐的患者中，联合尼达尼布用力肺活量年平均下降速率为-40.2mL/年，霉酚酸盐联合安慰剂为-66.5mL/年，联合治疗组稍有改善，但无统计学差异。亚组分析中也没有发现联合用药对用力肺活量年下降率有显著影响。在一项事后分析中，霉酚酸盐联合尼达尼布组、预测的用力肺活量下降≥3.3%的比例显著低于霉酚酸盐联合安慰剂（29%vs40%，风险比0.61）。

　　结论：尼达尼布降低了间质性肺疾病的进展，霉酚酸盐和尼达尼布联合治是一种安全的治疗选择。

骨关节炎

骨关节炎（osteoarthritis，OA）是最常见的关节炎。发病机制中有很多重要的因素，包括生物力学因素、促炎因子和蛋白酶等。症状主要是特征性关节组织病理改变所引起的疼痛和关节功能改变，所有的OA患者都存在关节软骨、骨骼、滑膜和软组织的病理表现。

骨性关节炎的治疗方法包括非药物治疗、药物治疗和手术，旨在缓解疼痛、改善关节功能以及改变骨关节炎进展的危险因素。尽管研究很多，但改变疾病病程的疗法效果欠佳。轻度骨性关节炎着重体重管理、镇痛、局部物理治疗；中重骨性关节炎着重情绪疏导、镇痛、关节内注射类固醇、运动（建议水中锻炼，耐受性比地面锻炼好）和手术。

去年12月份，我们曾经聊过骨性关节炎及其治疗，具体是在《第36期风湿免疫星期一》，欢迎重复收听。

《START研究：高强度力量训练对膝关节骨关节炎的疼痛和关节压力的影响》JAMA，年2月(6)

　　大腿肌肉无力与膝关节不适、骨关节炎疾病进展相关。高强度力量训练对膝关节骨关节炎患者的会加重膝关节症状、还是改善症状知之甚少。该研究的目的是确定高强度力量训练对膝关节骨性关节炎患者疼痛和膝关节压力的影响，并与低强度力量训练和注意力控制相比较。这个单中心、随机临床试验，包括名、平均65岁、BMI20～45kg/m2的患有膝关节骨关节炎患者，女性占40%。参与者随机分为高强度力量训练组、低强度力量训练组和注意力控制组。研究中关节压力被定义为步行时沿胫骨长轴施加的最大胫股接触力。

　　18个月随访时，调整后的WOMAC疼痛评分均值在高强度训练组和对照组之间差异无统计学意义（5.1vs4.9；P=0.61）；在高强度和低强度训练组之间也没有统计学差异（5.1vs4.4；P=0.08）。高强度训练组与对照组的、膝关节平均压力差异无统计学意义（NvsN；P=0.61），高强度训练组和低强度训练组之间也没有差异（NvsN；P=0.85）。

　　结论：在膝骨关节炎患者中，18个月的高强度力量训练与低强度力量训练或注意力控制相比，并没有显著减少疼痛或关节压力。

《多中心、随机对照研究：密集强化针灸治疗膝关节骨性关节炎的疗效》ArthritisRheumatology，年3月(7)

　　该研究的目的是评价密集针灸治疗治疗膝关节骨性关节炎的疗效。这一多中心随机、假针灸对照试验，将例膝骨性关节炎患者随机分为三组，分别给予电针灸（electroacupuncture）、手法针灸（manualacupuncture）或假针灸治疗，每周3次，连续8周。

　　电针灸、手法针灸和假针灸组在第8周的缓解率分别为60.3%、58.6%和47.3%（电针灸和假针灸相比P=0.，手法针灸和假针灸相比P=0.）。在第16周和第26周，电针灸和手法针灸组的缓解率均显著高于假针灸组。

　　结论：在膝骨性关节炎患者中，密集强化电针灸在第8周时疼痛更少，功能更佳，并且这些效果在第26周持续；密集强化手法针灸在第8周没有显著获益益处。

《DISSCO研究：双醋瑞因与塞来昔布治疗膝骨关节炎症状的疗效比较》Rheumatology，年2月(8)

　　本研究的目的是调查IL-1抑制剂双醋瑞因与塞来昔布治疗症状性、膝关节骨关节炎患者的、疼痛方面的疗效。这项随机、双盲、多中心、非劣效性试验，招募了名膝关节骨关节炎患者，入组时骨关节炎Kellgren-Lawrence严重程度分级2-3级、视觉模拟疼痛评分≥4cm。参与者被随机分配至双醋瑞因50mgqd和塞来昔布mgqd持续1个月。

　　WOMAC疼痛评分调整后的平均值变化，双醋瑞因组降低了-11.1，塞来昔布组降低了-11.8，无统计学差异（P=0.）。治疗相关不良事件发生率在组间较低且相似，但双醋瑞因发生腹泻的发生率更高（10.2%vs3.7%），只有一例未愈。

　　结论：双醋瑞因在减轻膝关节骨关节炎疼痛和改善身体功能方面不劣于塞来昔布。双醋瑞因也表现出良好的安全性。

《双盲、随机、安慰剂对照、多中心试验：托珠单抗对手部骨关节炎患者的疗效》AnnalsofRheumatoidDisease，年3月(9)

　　文章评价了抗IL-6受体抗体托珠单抗治疗手部骨关节炎的疗效。这个为期12周、随机、双盲、安慰剂对照的、多中心研究，纳入镇痛药和非甾体类抗炎药效果不佳的、症状性手部骨关节炎患者。这些患者入组时视觉模拟评分（VAS）疼痛评分40分、≥3个关节疼痛、Kellglenn-Lawrence骨关节炎严重程度分级≥2级，平均年龄64岁，82%女性。这些患者在第0周和第4周随机托珠单抗8mg/kgiv或安慰剂。

　　在基线和第6周之间，两组VAS疼痛评分的平均下降-7.9分和下降-9.9分（P=0.7）。在第4周、第6周、第8周和第12周，两组在任何次要结果上没有差异。总的来说，与安慰剂组相比，托珠单抗组的不良事件发生频率略高。

　　结论：在手部骨关节炎患者中，托珠单抗治疗并不比安慰剂更有效。

感染科风湿科

《回顾性队列研究：接利妥昔单抗治疗自身免疫性疾病后严重感染风险和免疫球蛋白替代治疗》ClinicalInfectiousDisease，年3月(10)

　　利妥昔单抗被广泛用于自身免疫性疾病患者。这项研究的目的是评估自身免疫性疾病患者启动利妥昔单抗后严重感染事件的发生率、特征和危险因素，以及免疫球蛋白替代疗法。这项回顾性单中心队列研究纳入接受利妥昔单抗治疗的、自身免疫性疾病患者人，在治疗启动后24个月，对严重感染事件和免疫球蛋白替代疗法进行分析。参与者的原发病包括：38%结缔组织疾病、36%系统性血管炎和22%自身免疫性细胞减少。

　　1年和2年的严重感染事件发生率分别为17.3/人年和11.3/人年。观察到的47例感染，主要包括肺炎45%和菌血症21%；细菌55%和真菌12%。确诊的高危因素有年龄、糖尿病史、癌症史、糖皮质激素和利妥昔单抗开始时CD4+淋巴细胞计数低。8%的患者联合免疫球蛋白替代疗法。

　　结论：利妥昔单抗治疗的、自身免疫性疾病患者中，1～2年严重感染事件并不罕见，这强调了在利妥昔单抗之前和之后进行适当的个体化评估、以预防严重感染事件的必要性，特别是在有共病的患者中。

SARS-CoV-2抗体的免疫进化

《基础研究：SARS-CoV-2抗体的免疫进化》Nature，年1月(11)

　　在动物模型中，COVID-19感染后产生的中和抗体可以保护宿主免受感染；抗体水平会随着时间的推移而下降，但是再次感染时产生抗体的记忆B细胞的数量和特点尚未被研究过。洛克菲勒大学的研究人员，联合6加科研机构，报告了87名、COVID-19患者感染后1.3个月和6.2个月的体液免疫反应，发现靶向SARS-CoV-2刺突蛋白、受体结合域（receptor-bindingdomain，RBD）的IgM和IgG抗体滴度在这段时间内显著下降，IgA抗体受影响较小。相比之下，受体结合域特异性记忆B细胞的数量在感染后6.2个月保持不变。在COVID-19发病6.2个月，记忆B细胞持续进化，它们表达的抗体体细胞高突变更显著、能抵抗受体结合域的突变、效力增强。COVID-19发病4个月后，约一半的无症状感染者小肠内仍存在病毒核酸和免疫反应性。

　　结论：SARS-CoV-2病毒在发病后6.2月持续存在，相应的记忆B细胞免疫反应也持续存在、并适应了病毒的变异。

COVID-19疫苗

《4项随机对照试验的中期分析：COVID-19疫苗ChAdOx1nCoV-19疫苗的安全性和有效性》LANCET，年1月(12)

　　这4项随机对照研究在英国、巴西、南非进行，目的时评估ChAdOx1SARS-CoV-2病毒疫苗（AZD）的安全性和有效性。研究招募了≥18岁、健康参与者，分配到ChAdOx1疫苗组、或对照组。疫苗组包括两剂含有5×10^10病毒颗粒的标准剂量；英国研究的一个子集中的患者先接受低剂量，在接受标准剂量的疫苗。

　　中期分析纳入了共36名参与者的数据：接种两剂标准剂量疫苗的患者罹患COVID-19的比例是0.6%，安慰剂组是1.6%，疫苗有效率为62.1%；低剂量+标准剂量疫苗组的感染率0.2%，安慰剂组是2.2%，疫苗有效率为90%；总体疫苗疗效为70.4%。从第一次注射后21天开始，有10例因COVID-19住院，2人重症，1人死亡均在对照组。中位数3.4个月后，疫苗组发生84起不良事件，对照组发生91起不良事件，只有3例被认为与干预相关。

　　结论：对正在进行的临床试验的中期分析表明，ChAdOx1nCoV-19具有可接受的安全性，对症状性的COVID-19有效。

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