诺华制药一种高选择性的BTK抑制剂R

前言

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是一种细胞质酪氨酸激酶，选择性地在免疫细胞中表达，这其中包括巨噬细胞，肥大细胞，嗜碱性粒细胞，血小板和B细胞，但在成熟浆细胞和T细胞中不表达。BTK是B抗原受体信号转导的必不可少的节点和变阻器。虽然先天的BTK缺乏症不会影响许多免疫细胞的发育，但会导致B细胞发育和抗体产生严重受损。在人类中，BTK缺乏症是引起原发性免疫缺陷X相关的丙种球蛋白血症（XLA）的最常见原因，这种情况如不及时治疗会增加细菌感染的风险。如今，XLA已通过免疫球蛋白替代疗法进行治疗，这表明感染的主要危险因素是缺乏保护性免疫球蛋白而不是细胞BTK功能不足。

BTK的作用在于自身免疫，许多关节炎，系统性红斑狼疮和过敏反应的动物模型中的基因验证也支持了这一结论。此外，现有的各种临床试验中，其相关抑制剂的活性也证实了BTK的功能相关性。下图是现有的一些BTK抑制剂。

BTK共价抑制剂（如依鲁替尼和acalabrutinib）是利用BTK中位的亲核半胱氨酸残基的存在，通过与其共价结合实现非常高的结合亲和力，从而有效地抑制BTK。但是，这些化合物的选择性有限，因为它们与在同一位置带有半胱氨酸的其他激酶也能共价结合，从而导致严重的副作用。由于癌症的严重性质和有限的治疗时间，这种脱靶活性对于癌症治疗可能是可以接受的。然而，对于炎性或自身免疫性疾病的慢性治疗来说，更高的选择性才能够提高患者的依存性。因此，寻找一个有效和高度选择性抑制BTK的小分子成了研究者们的目标。

CGI是第一个发现的可逆和高度选择性的BTK抑制剂，CGI以无活性构象（图1A）结合BTK，其中调节Y旋转并形成新的结合口袋（H3口袋）。这种结合模式具有两个好处：首先，由于结合口袋周围的序列可变性，它大大增强了CGI对BTK的选择性。其次，它抑制上游激酶对Y的磷酸化，从而增强对BTK的抑制。吉非替尼就是一种从CGI优化的选择性可逆BTK抑制剂，目前正在临床试验中。

本文的作者基于这种新的结合模式，进行了细致的构效关系研究，优化了化合物与BTK结合以及化合物的PK/PD特性，最终以环丙基苯基作为H3口袋结合基团，氨基嘧啶支架作为铰链结合基序和末端丙烯酰胺基团与C共价结合。所得化合物表现出有效的BTK抑制作用（IC50=1.3nM），具有出色的PK/PD特性（在人血浆中分钟稳定，在3mg/kg剂量下BTK占用率达94％）。

总结

本文的关键在于丙烯酰胺基团通过一个相当灵活的连接子结合在母核上，该连接子包含四个可旋转的键。这对于传统共价抑制剂的刚性设计而言，是不同寻常的。

参考文献：

DanielaAngs.DiscoveryofLOU(Remibrutinib),aPotentandHighlySelectiveCovalentInhibitorofBruton’sTyrosineKinase.J.Med.Chem.(DOI:10./acs.jmedchem.9b)