中性粒细胞减少患者的严重感染2

　中性粒细胞减少患者的严重感染（2）重症行者翻译组子木译病毒活化的作用病毒感染可能是活化的结果或者新发的感染，但是常常与细菌和/或真菌感染同时发生。淋巴细胞功能受损招致严重感染，通常为获得性感染，继发于药物治疗或者干细胞移植后，可能需要花数月时间恢复。抗胸腺细胞球蛋白或者抗CD52（阿伦单抗）抗体治疗的效果可持续数月，可导致严重的病毒感染。这样，对于某些血液病患者提倡预防病毒感染。在危重患者，甚至是在那些未给予免疫抑制剂的患者，病毒活化是越来越明确的，从而导致预后不良。在ICU患者中，巨细胞病毒（CMV）活化与较低的生存有关，它是ARDS患者预后不良的预测因子之一。EB病毒活化其生存率低，而且会占用更多资源。人类疱疹病毒-6只有在CMV活化的背景下才有激活的可能[36]。一项单中心试验报道，入选例ICU免疫功能正常的患者，接受抗病毒治疗，CMV活化减少10倍，即从30%减至3%。如果抗病毒治疗相关的副作用（尤其是肾脏和骨髓毒性）患者可以耐受的话，这可能是一种有希望的能够改善临床预后的治疗策略。免疫治疗粒细胞集落刺激因子或者粒细胞巨噬细胞集落刺激因子的免疫治疗对于中性粒细胞减少患者，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或者粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）可刺激内源性粒细胞加速恢复。系统综述和随机试验的荟萃分析报道，对于生存率、菌血症、或者IFI，这些治疗并无益处。报道的益处有住院时间减少（RR0.65,95%可信区间0.44-0.95），以及中性粒细胞恢复改善。尽管中性粒细胞减少时限缩短，发热快速恢复，抗生素应用时间缩短，绝对的临床获益仍然还有疑问，因为G-CSF的不利作用需要终止G-CSF治疗。在淋巴瘤和实体肿瘤[43]的成年人，当G-CSF或者GM-CSF与安慰剂对照时，严重中性粒细胞减少发生率下降（RR0.67,95%可信区间0.60-0.73），中心粒细胞减少性发热减少（RR0.74，95%可信区间0.62-0.89），以及感染减少（RR0.74，95%可信区间0.64-0.85）。对于应用G-CSF患者，可以给予更大化疗剂量，这样使得生存得以改善。因此，指南推荐，如果中性粒细胞减少性发热风险超过20%，预防性G-CSF应该根据危险分层来选用。然而，这些推荐不能直接推广到新的含乙二醇的制剂或者与其有生物相似性的制剂。静脉多价免疫球蛋白治疗研究提示，在干细胞移植前期，静脉输注多价免疫球蛋白（IVIG）在预防移植后期间质性肺炎方面似乎是有益的（RR0.64；95%可信区间0.45-0.89），但这种有益作用被增加的静脉堵塞性疾病的副作用所抵消掉了（RR2.73；95%可信区间1.11-6.71）。低γ球蛋白血症的淋巴瘤或骨髓瘤患者，给予多价IVIG试验性治疗，减少了感染风险，其代价是增加了不良事件。研究报道，多价IVIG在治疗非中性粒细胞减少的ICU脓毒血症患者可能是有益的。细胞免疫治疗供体的粒细胞通过机采俘获或者全血样本来采集。除了提供有功能的中性粒细胞以外，分离物中也含有其它类型的细胞，包括淋巴细胞和单核细胞。随机试验的资料支持，在干细胞移植后中性粒细胞减少期间预防性输入粒细胞，以减少感染和菌血症的发生率。对于中性粒细胞减少相关性感染患者，在决定粒细胞治疗效果方面，细胞的剂量是重要的。近期一篇系统综述和荟萃分析提示，在中性粒细胞减少性发热的急性白血病患者，给予细胞剂量大于1×（70kg成人1.43×/kg）治疗，死亡率降低（RR0.36，95%可信区间0.14-0.96）[48,49]。更高的细胞剂量以及同时给予G-CSF和/或糖皮质激素也可以实现治疗目标。然而，一项德国-澳大利亚多中心随机试验没有显示出任何益处；其感染性休克或ARDS患者被排除在该试验之外[50]。这种细胞免疫性治疗传承了输血一样的常见风险，包括传播感染，输血反应，以及人类白细胞抗原的同种异体免疫反应。而且，由于没有去除白细胞，因此为了防止输血相关的移植物抗宿主疾病，必须给予（γ射线）照射处理。血液成分制备的变化，以及来自于供体骨髓以及脊髓抑制条件下用外周红细胞刺激干细胞低强度预处理的异体干细胞移植操作的变化，这些资料意味着可能不能指导目前的临床实践。对于血液病的患者，应用静脉间充质干细胞治疗移植物抗宿主疾病超过10年了。然而，在近期ARDS治疗的1期和2期试验中，近来静脉间充质干细胞可能赋予新的用途。经气道给药也已经有报道。这些细胞是骨髓，脂肪和脐带，派生出各种各样的准备和给药途径，使得相互间没有直接可比性。而且，临床前期的研究提示，对于感染性休克，这些治疗可能是有用的，也可能具有直接杀菌作用，而不需要抗生素干预。急性呼吸衰竭以及急性呼吸窘迫综合征近期指南和队列研究提示，恶性血液肿瘤合并急性呼吸衰竭在普通病房不应该常规接受无创机械通气（NIV），因为这样似乎与延迟的气管插管、ARDS以及预后更差相关。近期多中心随机试验报道，对于急性I型呼吸衰竭患者，经鼻高流量吸氧优于NIV治疗，该试验中共纳入例免疫抑制患者，其中呼吸衰竭者包括10例。近年来，我们的实践已经不用NIV，而是被高流量经鼻给氧取代。干细胞移植可能合并特发性肺炎综合征。特发性肺炎综合征是需要有创机械通气收住ICU常见的原因，而且预后差。近期的队列研究报道，这些病例中至少一半实际上不是特发的，而是归因于未明确诊断的感染，当应用更敏感的PCR分子技术检查时，可以得以诊断。正真地，90%的癌症患者发展为ARDS是因为存在潜在的感染，其中三分之一合并真菌感染。因此，即使未发现微生物，经验性广谱抗生素覆盖也是推荐的。一项研究（被近期随机的试验和荟萃分析排除在外），纳入12例癌症或者干细胞移植后儿童，这些患者接受高频支持通气，显示出令人鼓舞的结果。来自于澳大利亚队列研究报道，15例ARDS合并血液恶性肿瘤的患者，接受了ECMO（体外膜氧合）的治疗。为了改善该亚组患者的预后，就呼吸支持来说需要有新的方法。结论在中性粒细胞减少的病人，严重感染通常是多种微生物混合感染，而且无特异性的症状和体征。病原学耐药仍然是一个永恒的挑战。IFI的诊断和治疗的进步，可能有助于减少高居不下的真菌感染病死率。ICU患者抗病毒治疗的预防，病毒再活化的监测，可能有助于降低未来的病死率。多靶点的免疫治疗，包括细胞治疗，是一个充满前景的进展。然而，对于合并呼吸衰竭且中性粒细胞减少患者，需要有创呼吸机支持者预后并不乐观，还面临着重要的临床挑战。

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