诺华第一个CART获批产品Kymria

1、介绍及使用

KYMRIAH是以CD19为靶点的基因改造的T细胞免疫治疗产品，可用于治疗25岁以下患有难治性或两次复发以上的急性B淋巴细胞白血病患者。

2、剂量及管理

本品只能自体使用

本品只能静脉输注

2.1、剂量

一个疗程包括氟达拉滨和环磷酰胺淋巴细胞删除性化疗，然后输注KYMRIAH[见临床研究（14）]。

KYMRIAH单剂量单位基于在白细胞分离术患者体重以及含有嵌合抗原受体（CAR）阳性活T细胞*的数量。

---对于50公斤以下体重患者，输注剂量为0.2?5.0×10^6个CAR阳性T细胞/公斤体重

---对于50公斤以上的患者，静脉注射0.1?2.5×10^8总CAR阳性T细胞（非重量）。

*实际回输剂量参见产品分析证明书。

淋巴细胞删除性化疗：氟达拉滨（30mg/m^2，每天静脉注射4天）和环磷酰胺（mg/m^2静脉内静脉注射2天，第一次回输与环磷酰胺滴注同日）。淋巴细胞清除化疗后2?14天灌注KYMRIAH。

2.2、输液准备和管理

如果患者在先前的化疗动性中，发生活动性的不受控的感染，活动性的移植物抗宿主病（GVHD）、淋巴细胞删除性化疗后导致了严重不良反应（包括肺部反应，心脏反应或低血压等），请推迟KYMRIAH的输注。

协调KYMRIAH的解冻和输液时间。一旦解冻，KYMRIAH可以在室温（20°C至25°C）下储存30分钟。提前确认输注时间，并调整解冻的开始时间，以便患者准备好时可以使用KYMRIAH进行输液。

准备输注：

在输液之前和恢复期间，确保妥珠单抗和急救设备的到位。

在KYMRIAH输液前约30至60分钟预先给予对乙酰氨基酚和苯海拉明或其他H1-抗组胺药。除非在危及生命的紧急情况下，在任何时候请不要使用皮质类固醇。

患者身份确认：在KYMRIAH准备之前，将患者身份与KYMRIAH输液袋上的患者标识符进行匹配。KYMRIAH仅用于自体使用。

注意：患者识别号可能以DIN或AphID为准

在解冻前请检查输液袋是否完整有破损，如果袋子受损，请勿输注，并致电诺华1--4KYMRIAH。

将输液袋放在第二个无菌袋中，以防泄漏，并保护端口免受污染。

在37°C条件下使用水浴或干式解冻方法解冻KYMRIAH，直到输液袋中没有可见的冰。立即从解冻装置取出袋子;不要将产品袋存放在37°C环境中。一旦KYMRIAH已经解冻并处于室温（20°C至25°C），则应在30分钟内输注。在输液之前，不要使用新的溶液洗涤KYMRIAH或重悬。

检查解冻的输液袋的内容物里是否有任何可见的细胞团块。如果仍然存在可见的细胞团块，请轻轻混合袋子的内容物。蜂窝状物料的小团块可用手轻弹打散。若团块未分散、输液袋损坏、漏液或其他异常情况请勿输注本产品。并致电Novartis1--4KYMRIAH。

Administration

使用输液袋上的患者识别码确认病人的身份。

静脉输注KYMRIAH速度为10mL至20mL/分钟，较小体积或儿童输注可适当调整输注速度。输液袋体积为10mL至50mL。不要使用白细胞过滤器：

在输注之前使用生理盐水润洗管道。

灌注输液袋内所有内容物。

使用10mL至30mL生理盐水冲洗输液袋，同时关闭输液管，以确保尽可能多的细胞注入患者体内。

KYMRIAH含有使用慢病毒基因修饰的人细胞，使用本产品时应遵守当地相关生物安全条例。该产品由患有白血病的患者自体血液制备而成。KYMRIAH可能会有将传染性病毒传播给处理该产品医护人员的风险。因此在处理本产品时医护人员应采取相应的预防措施，以避免传染性疾病的传播。

2.3、严重不良反应的管理

细胞因子风暴

根据临床表现鉴别细胞因子释放综合征（CRS）[参见警告和注意事项（5.1）]。评估和治疗由其他因素引起的发烧，缺氧和低血压。如果怀疑CRS，请按照表1的建议进行管理。

CRS严重程度

处理方式

前驱症状：

低烧疲劳厌食

临床观察，避免感染，如中性粒细胞减少给与抗生素对症治疗

明显的CRS：（1或1项以上）

高热缺氧轻微低血压

根据病情需要，给与退烧、给氧、静脉输液或低剂量升压药物

危及生命的CRS（1或1项以上）

使用升压药物以后血压仍不稳定

呼吸窘迫恶化，包括肺部浸润，增加氧气需求，包括高流量氧气和/或需要机械通气

快速的临床进展

高剂量多次或多种升压药物，给氧、机械通气及其他必要的措施

使用妥珠单抗

30kg以下，12mg/Kg,超过一小时内静脉注射给药

30kg以上，8mg/kg,超过一小时内静脉给药（最大剂量mg）

难治性CRS

使用上述方式，12-18小时疾病无改善或恶化

高剂量多次升压药物、给药、机械通气和其他必要的措施

2mg/Kg强泼尼龙起始剂量，随后2mg/kg每天给药，直到不在需要升压药物，迅速减量

如果24小时内激素无应答，重复给药托珠单抗

30kg以下，12mg/Kg,超过一小时内静脉注射给药

30kg以上，8mg/kg,超过一小时内静脉给药（最大剂量mg）

如果第二次托珠单抗24小时应答，考虑第三次给药托珠单抗或寻求其他应对CRS的治疗措施。

3、剂型及强度

50kg及以下的患者使用的单剂量KYMRIAH为每公斤体重0.2至5.0×10^6个CAR阳性活的T细胞;对于50kg以上的患者，其单剂量为0.1至2.5×CAR阳性T细胞，以上信息详见于每个患者的输液袋[见供应/储存和处理（16）]。请参阅实际细胞计数的分析证书（CoA）。输液袋体积为10mL至50mL。

4、禁忌症

无

5、警告和注意事项

5.1、细胞因子释放综合征

细胞因子释放综合征（CRS）包括致命或危及生命的副反应，常发生于接受KYMRIAH的治疗后。在研究1中，79%（54/68）的患者在接受治疗后发生CRS，其中49%（33/68）的患者发生3/4级CRS。CRS的中位发作时间为3天（范围：1-22天）。在54例CRS患者中，27例（50％）接受妥珠单抗;7名（13％）患者接受两剂妥珠单抗，3名（6％）患者接受三剂妥珠单抗，14例（26％）患者接受皮质类固醇（如甲泼尼龙）加药。CRS的中位缓解时间为8天（范围：1-36天）。

CRS主要表现包括高热，低血压，呼吸困难，并可能与肝，肾，心脏功能障碍和凝血功能异常有关。

回输KYMRIAH前高肿瘤负荷（骨髓中大于50％的细原始胞）、淋巴细胞删除性化疗后肿瘤负荷不受控制或加速，以及活动性活动性感染和/或炎症是引发CRS的危险因素。

如果患者未解决来先前化疗引起的不良反应（包括肺部毒性，心脏毒性或低血压），活动性不受控制的感染，活动性移植物抗宿主病（GVHD）或白血病负荷恶化的等症状，则延迟KYMRIAH的输注[参见剂量和给药（2.2）]。

在输入KYMRIAH之前，确保托珠单抗就位。用KYMRIAH治疗后，至少观察患者CRS症状4周。患者若出现CRS症状，需立即就医[见患者咨询信息（17）]。在患者出现CRS的第一个标志症状时，应立即评估患者住院治疗，并按照指南使用妥珠单抗和/或皮质类固醇治疗（参见剂量和给药（2.3）]进行支持性治疗。

5.2、神经毒性

使用KYMRIAH治疗后可能严重或危及生命的神经毒性。大多数神经系统毒性发生在KYMRIAH输注后8周内。研究1中，65％的患者在KYMRIAH输注的8周内发生神经系统毒性，其中18％患者发生3级或4级神经系统毒性；75％不良反应可在12天内缓解。最常见的神经毒性包括头痛（37％），脑病（34％），谵妄（21％），焦虑症（13％），和震颤（9％）。神经毒性的其他表现包括意识紊乱，定向障碍，癫痫发作，失语症等。神经系统毒性的可在CRS、CRS缓解或未发生CRS时发作。

5.3、KYMRIAHREMS缓解细胞因子释放综合征和神经毒性

由于CRS和神经系统毒性的风险，KYMRIAH通过名为KYMRIAHREMS（见“盒装警告，警告和注意事项”（5.1,5.2）]以提供风险评估和减轻策略（REMS）的限制性程序。KYMRIAHREMS要求：

分配和管理KYMRIAH的设施，必须通过注册并符合REMS要求。如需救治CRS,认证的医疗机构必须可在现场立即使用妥珠单抗，并确保每个患者在输注KYMRIAH后的两个小时内可回输两个剂量单位的妥珠单抗

认证的医疗单位必须确保使用KYMRIAH的临床工作者接受过有关CRS和神经系统毒性的处理的培训

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