复发难治性多发性骨髓瘤MDT病例讨论秀例

复发难治性多发性骨髓瘤

MDT病例讨论

——秀例中国ONLINE

为了传播和沟通医学信息，促进建立血液肿瘤规范化诊疗流程，更好地为患者保驾护航。南京正大天晴制药有限公司联合中国慢病管理大会组委会全民慢病防治素养促进行动项目办公室发起了《秀例中国Online》项目，为医生构建在线病例讨论，共话规范化诊疗，让学术交流步履不停。

秀例中国Online——聚焦复发难治性多发性骨髓瘤规范化诊疗会议于年4月14日16:30-18:20在线上召开。

本次会医院血液科的周婕教授担任大会主席，同医院的青胜兰教授、医院的徐峰主任、医院血液内科柳轻医院血液科的医院的杨正君主任等作为病例讨论嘉宾，就多发性骨髓瘤进行线上讲座及病例探讨。

开场伊始，首先由医院血液科的首席专家青胜兰主任作了开场致辞，引导参会专家针对复发难治性多发性骨髓瘤规范化治疗发表自己的新的研究成果，也让众多与会专家打开了治疗思路。

1

1

复发难治多发性骨髓瘤诊疗策略

医院血液科周婕教授

1.MM复发高危因素

多发性骨髓瘤无法治愈，虽然MM有多种治疗手段，但大部分患者仍会出现复发。复发的时间与病人的应答深度有关，患者应答程度越浅，复发越快；MRD是否阴性与患者进展可能性相关，MRD阳性患者，进展可能性升高1.85倍；在两年内出现复发的患者，长期生存越差；早期复发患者5年OS明显降低。

2.复发难治MM诊断、评估及治疗

对MM进展、复发难治、原发难治的定义以及MM复发标准，进行了细致的回顾。非侵袭性复发疾病进展一般来说比较缓慢，侵袭性复发的患者各种指标就会比较陡，CRAB是进行治疗的指征，高侵袭性/高危患者的M蛋白水平的复发即可治疗，同时显著生化水平复发也是治疗的一个指征。其他情况生化复发应治疗情况有：初诊时疾病进展迅速、无治疗间期短、前次治疗应答不理想、有即将发生器官功能不全的风险，如轻链引起的肾损伤、新发的骨缺损和不良细胞遗传学表现。

IMWGRRMM治疗策略：根据复发类型进行治疗。第一次复发若只是单纯生化复发无进行性进展，先进行观察，至少每3个月复查一次；如果有症状性复发无进行性进展，可以考虑单药或二药联合；如何具有预后较差疾病特征，考虑三药或四药联合直至进展，或采取干细胞移植。

如果是二次及以上复发，治疗策略上与首次复发基本一致，只是在药物选择方面会包含至少一种以前没有用过的药物。

首次复发的治疗策略：治疗目标：最深程度缓解，更长PFS；适合ASCT患者，需考虑挽救性或再次ASCT，对大多数患者，换药是最合适的治疗选择；一线治疗疗效显著，DOR≥18月，TFI6-9月患者，需考虑再治疗；高危复发患者，考虑3-4药方案：包含PI/MiD/Dex，或再加一种新药；对BTZ/LEN耐药患者，CFZ/Pom仍可选用；治疗有效者考虑持续治疗；有条件患者参加临床试验；高危年轻患者可考虑Allo-SCT，最好限于临床试验。≥2次复发的治疗策略：治疗目标：控制疾病，缓解症状；治疗方案至少包含1种未用过的药物；Dara（单药或联合Rd/Vd），其他选择：KRd/IxaRd/EloRd/PanoVD;一线治疗疗效显著，仍可考虑再治疗；治疗有效者考虑持续治疗;有条件患者参加临床试验。

治疗药物推荐:单药：硼替佐米；两药结合：硼替佐米+脂质体阿霉素、来那度胺+地塞米松；三药联合：BTD。注意：如果患者有意向做自体干细胞移植，来那度胺的疗程不要超过四个月。

3.基于中国国情的治疗选择

RRMM治疗方案的选择需要考虑疾病相关因素，治疗相关的因素，患者相关因素，治疗费用相关因素等。中外指南对RRMM治疗推荐有所不同，并且每年都有所改变，国外把卡非佐米和达雷妥尤单抗放在1类推荐；国内的推荐基于国内能获得的药物，基于硼替佐米和来那度胺的治疗方案。中国已上市药品中，硼替佐米为基础BTD方案应答率高，益久（注射用硼替佐米）价格低于进口硼替佐米，为更多患者提供了用药可能性，更多属于中国人群的研究数据与最佳研究方案有可能被探寻，益久（注射用硼替佐米）的上市为复发难治患者证据积累进一步提供了可能。

总结：MM目前仍不可治愈，复发越早预后越差；复发难治MM复发分为生化复发、症状性复发、侵袭性复发三个阶段，在部分情况下生化复发亦需要治疗；RRMM患者治疗需要综合考虑，治疗药物的选择对患者应答率及预后均有影响；我国RRMM在诊疗中存在不足，需要进一步完善才能够有更多属于中国人群的研究数据；益久（注射用硼替佐米）的上市为更多的RRMM患者治疗及探索最佳研究方案提供可能。

1

1

病例一：多发性骨髓瘤病例分享

医院血液内科柳轻主任

患者，李某，男，69岁

主诉：双下肢水肿2月+

现病史：近1年无诱因出现反复双下肢水肿，慢性病容，无明显咳嗽咳痰，无胸痛、胸闷，无头晕、头痛，无腹痛腹泻，无尿频、尿急、尿痛，未予以重视，症状反复。近期监测体温一般在37.5℃以内，感腰部持续性隐痛不适症状，活动后缓解等症状。

既往史：高血压病史5+年，高血压III级，现口服苯磺酸左旋氨氯地平2.5㎎qd降压治疗；慢性肾功能不全，肝硬化，脾大；10余年前行阑尾切除术。

-07-21入院初检查，血常规：WBC4.54×L，Hb93g/L，PLT×；血沉：mm/h；体液免疫：IgG2.08g/L↓；IgA60.5g/L↑；IgM＜0.g/L↓；C30.g/L↓，C40.g/L；肌酐μmol/l↑。

查体：神清，精神一般，自动体位，查体合作，对答切题。慢性病容，全身皮肤粘膜未见黄染出血点，浅表淋巴结未见肿大，感腰部持续性隐痛，胸骨无压痛，双肺呼吸音清，未闻及干湿罗音，心率80次/分，律齐，未闻及病理性杂音，腹软，肝脾肋下未及，无压缩及反跳痛，无移动性浊音，肠鸣音正常。脊柱四肢无畸形，四肢肌力正常，生理反射存在，病理征未引出。

初步诊断：球蛋白增多，主要表现单克隆性，原因待查；贫血，原因待查。

入院后相关检查：血常规：白细胞4.22×/L，血红蛋白81.0g/L，血小板66×/L；纤溶凝血全套：纤维蛋白原1.72g/L；生化全套：总蛋白97.1g/L,球蛋白62.1g/L，尿素11.90mmol/L,肌酐.0μmol/L，钙1.85mmol/L,LDH正常；尿微量白蛋白测定：尿液微量白蛋白63.8mg/L；β2-微球蛋白：.0ng/mL；心电图：窦性心动过速，P波增宽；彩超：双肾+心脏+EF值（1.双肾实质损害声像图；2.双房增大、肺动脉高压中度，三尖瓣反流中度，心动过速等）；CT：胸部、上腹部、下腹部、CT盆腔平扫-肝硬化脾大；右肺中叶及左肺上叶舌段少许纤维灶；双侧肱骨上端、肩胛骨、肋骨及部分胸椎椎体骨质密度欠均匀，隐约见斑片样、细小片结样密度减低模糊影，部分肋骨结构有破坏。骨髓瘤？建议进一步结合临床检查。

实验室检查：骨髓涂片：浆细胞骨髓瘤骨髓象（浆细胞占5.5%）；骨髓活检：浆细胞显著增多，考虑浆细胞骨髓瘤；血清蛋白电泳发现M蛋白条带，M：1.21%，尿蛋白电泳发现M蛋白条带，M：48.5%，λ泳道发现异常单克隆条带，单克隆免疫球蛋白类型为λ游离轻链型；浆细胞富集实验呈阳性；FCM检测到约19%的浆细胞；FISH检查分析，发现基因突变。

诊断:1.骨髓涂片可见5.5%浆细胞，骨髓活检证明浆细胞瘤；2.血清及尿蛋白电泳均可见单克隆M蛋白；3.中度贫血；4.流式细胞检测到约19%的浆细胞；5.CT影像检查全身多处骨质病变

入院诊断：多发性骨髓瘤，λ轻链型IgAIII期B组，慢性肾功能不全，高血压病III级，高危。

支持治疗：入院后予以患者苯磺酸左旋氨氯地平控制血压，洛芬待因止痛，药用炭片护肾。骨髓瘤治疗：益久（注射用硼替佐米）+地塞米松+环磷酰胺化疗。进一步治疗：考虑到有贫血、骨质病变、神经系统没有明显损伤的情况，一般情况良好，建议尽快开始诱导治疗。

移植选择：患者年龄69岁，合并肾功能不全，但一般情况良好（KPS评分90分ECOG评分1分），患者肾功能不全及老年并非移植禁忌症，条件允许可考虑早期行自体移植，家属表示暂不考虑移植。

诱导治疗：原则上三药联合优于两药联合，当时来那度胺尚未进入医保，家属不同意使用，为避免蒽环类药物带来的心脏累计毒性，传统化疗缓解率欠佳，购药途径限制等因素，最终选择了VCD（益久（注射用硼替佐米）/环磷酰胺/地塞米松）的方案。

-08-14开始第一疗程VCD方案化疗：益久（注射用硼替佐米）2.0mg皮下注射d1,4,8,11；环磷酰胺mg静脉滴注d1,8；地塞米松40mg静脉滴注d1,2,4,5,8,9,11,12。-10-07进行疗效评估：较入院时的浆细胞5.5%已经下降到2.5%，FCM检测到血清约0.39%的单克隆浆细胞，且伴免疫表型异常，提示为残留的MM肿瘤细胞（之前检测到约19%的浆细胞），血清免疫固定电泳为弱阳性，之前为阳性，肌酐从入院到化疗四个周期以后下降到。从-08-14第一疗程VCD到-12-07第4疗程VCD期间，过程顺利，无明显毒副作用出现，治疗过程中血常规生化及免疫指标逐渐改善。

患者出现出血，发现鼻腔有肿瘤，破坏出血，担心患者骨髓瘤复发，下一步化疗方案如何选择？

专家建议：不排除复发的可能性，复查生化指标，若复发，可以继续VCD方案，并调整为周方案。

1

1

病例二：多发性骨髓瘤病例分享

医院血液科俸桃医师

患者，杨某，女，47岁

因“头昏、头痛1+天”于-10-22入我院，入院1+天前患者受凉感冒后出现头晕头痛不适，无畏寒发热、咳嗽咳痰、胸痛胸闷、腹胀腹痛、皮肤瘀斑瘀点，无骨关节疼痛不适，医院就诊检查发现血细胞三系减少，医院进一步诊治，遂来我院。

入院体格检查：T36.5℃，P82次/分，BP/80mmHg，神志清楚，精神尚可，皮肤无瘀斑瘀点，全身浅表淋巴结未扪及，皮肤弹性尚可，头颅无畸形，双眼粗测视力正常，双瞳等大等圆约0.3cm，光反射灵敏，口唇无发绀，伸舌居中，劲软，甲状腺未扪及，胸廓对称，双肺呼吸音粗，无干湿鸣音，心界无扩大，心律齐，腹部平坦，腹软，无压痛、反跳痛，双下肢不肿，无静脉曲张，双足皮温正常，可触及足背动脉搏动。四肢肌力、肌张力正常，生理反射存在，病理征未引出。入院辅助检查：床旁血糖6.8mo/，我院血常规：WBC3.5×/L,RBC3.53×/L,HGBg/L,PLT53×/L,NEU44.4%,LYM39.2%,MONO9.8%,MCV91.0fl,MCH.0pg。

彩超检查：肝功能未见异常，球蛋白19.80g/L，肾功示肌酐90.7μmol/L（轻度升高），尿酸.7μmol/L（轻度升高），内生肌酐清除率77.67ml/min；IgA0.18g/L，IgM0.32g/L，IgG5.91g/L（均降低），尿常规示蛋白石1+；抗核抗体八项阴性，抗CCP阴性，肝炎标志物、HIV阴性，甲功未见异常；贫血三项未见异常；血凝未见异常；腹部彩超示脾脏偏大（肋间厚约5cm）；泌尿系彩超提示双肾实质回声改变。

第一次考虑诊断及治疗：贫血、血小板减少待诊：免疫相关性？其他？患者拒绝行骨髓检查；给予地塞米松15mg静滴qd×4天，10mg静滴qd×3天，后复查血常规示WBC3.6×/L,RBC2.87×/L，HGB87g/L，PLT70×/L；给予输注氢化泼尼松30mg×2天，复查血常规示WBC4.0×/L，RBC2.82×/L，HGB88g/L，PLT78×/L，复查肾功能恢复正常；给予口服美卓乐16mgqd治疗于年10月31日出院。

随访复查：出院后患者于我科门诊随访。-11-19复查血常规示WBC3.9×/L，HGB92g/L，PLT×/L；给予停用口服甲强龙。-12-03复查肾功能未见异常；血常规示WBC6.6×/L，HGB95g/L，PLT×/L；-01-07复查血常规示WBC5.1×/L，HGB89g/L，PLT86×/L；动员患者再次住院完善骨髓及相关检查，患者因临近春节为由，未住院检查。

第二次入院：-03-09再次复查血常规示：WBC4.48×/L，HGB75g/L，PLT74×/L，巨大不成熟细胞比率13.7%；-03-09再次收住入院。此次入院进一步完善相关检查。完善检查：-03-09，患者肾功示尿酸轻度升高，肌酐正常；心梗标志物未见异常；-03-10，肝功能检查未见乳酸脱氢酶、球蛋白升高；但查见免疫球蛋白均降低；再次复查甲功正常；肿瘤标志物正常；贫血三项正常；输血前检查未见异常。-03-15,24小时尿蛋白定量，骨髓活检：24小时尿蛋白量：mg；行骨髓穿刺时出现干抽；浆细胞骨髓瘤（约占90%）。血清蛋白电泳发现M蛋白条带，M：1.57%；尿蛋白电泳发现M蛋白条带，M：53.3%。λ泳道发现异常单克隆条带，单克隆免疫球蛋白类型为λ游离轻链型。3月19-20日肿瘤标志物检查、泌尿及妇科彩超、心脏彩超、胸片、腰椎+骨盆+胸椎摄片结果、心电图：骨盆、胸腰椎摄片及胸片未见明显异常；妇科彩超提示子宫实质低弱回声结节（考虑：肌瘤？），双侧附件囊性团块；心脏彩超示二尖瓣、三尖瓣反流（轻度），余检查未见特殊异常。

第二次治疗：M蛋白血症待诊：MM?浆细胞白血病？其他待排？患者病情进展快，与3月21日复查血常规WBC4.6×/L，HGB68g/L，PLT65×/L；肾功示肌酐91.5μmol/L，尿酸.8μmol/L；完善外周血免疫分型检查后，于3月21日开始给予CD方案（环磷酰胺0.4qw，地塞米松15mg每周两次）减瘤处理。患者于3月23日出院，出院后门诊继续CD方案减瘤处理。

完善检查：-03-23外周血免疫分型、外周血IGH重排：外周血免疫分型提示，可见克隆增生的浆细胞，约占11.70%，考虑为浆细胞骨髓瘤。

目前诊断：多发性骨髓瘤（原发性浆细胞白血病期）

拟行CD方案治疗4周后，改行BAD（每月40mg脂质体阿霉素一次，BD每周一次）治疗，缓解后尽快ASCT治疗。

病例诊疗经过：患者入院时没有明显骨痛，主要表现贫血，血小板偏少，肾功能有损伤，但是只有轻微的损伤，后面恢复正常，据此不考虑原发性巨球蛋白血症、重链病、原发性淀粉样变性三种疾病。

某做过骨髓活检的高龄患者，需要注意些什么？

专家建议:该患者适合选择靶向药，埃罗妥珠单抗（Elotuzumab）可以用在骨髓纤维化上面，目前国内还没有上市，化疗药尽量少选择，影响治疗的效果。

进行了4周的CD方案，是否还能抽取外周血检查？

专家建议：在做血常规的时候查看是否有异常癌细胞，如果异常癌细胞很少就不需要做了。

点评环节

徐峰主任：两个病例分享都很优秀。柳轻主任分享的病例，从检查和诊断治疗来看，都是一个非常规范的过程，对于带有肾功能不全的病人，VCD可以作为首选方案。如果是一个年轻病人，有可能涉及到移植的情况，根据一些文献，4个周期的VCD方案和4个周期的VTD方案相比，VTD方案治疗的缓解率应答率更高，但是神经毒性相对来说更强。对于老年性肾功能不全的病人，在诊断出现模棱两可的情况下，要在诊断标准上下功夫，把诊断标准弄明白。如果在诊断错误的情况下，提前介入治疗，对患者来说可能是弊大于利的。俸桃医师分享的病例也是很典型的案例，对于免疫球蛋白减少，特别是血液系统有损害的患者，需要警惕多发性骨髓瘤。患者在最初治疗的时候，年龄大，不明原因尿酸高，排除代谢的问题，需要警惕肿瘤的可能。该患者愈合比较差。

青胜兰教授：关于柳轻主任的病例，检测和诊断过程非常完善和全面，符合标准，给出的建议是，考虑可不可以将VCD的治疗方案改成周方案，每周进行观察。关于俸桃医师分享的病例，同样十分精彩。类似的情况十分多见，但是很多因素容易漏掉，例如血细胞的轻度下降，往往就被漏掉，俸桃医师抓住了这样一个关键点，进行了深入细致的研究。该病人出现干抽的情况，运用骨髓活检来鉴定。该患者可以尝试用外周血浆细胞做富集看是否能够成功。

与会专家进行了非常愉快的交流，沟通的了各自的体会和最新的医学资讯，会议取得圆满成功。线上会议的方式给各位专家提供了非常便利的交流渠道，虽然是比较新的方式，但是将会以其方便、快捷高效的优势成为未来的趋势。

助力全国抗疫斗争

南京正大天晴将同全体医护人员一道

同舟共济，共克时艰，共同打赢这场疫情防控阻击战的最终胜利。

点“阅读原文”查看精彩回放