重症流感细胞因子风暴与免疫调节治疗进展

严重流感对人类的威胁依然存在，由这些感染引起的并发症或最终死亡通常与促炎细胞因子产生的过度诱导有关，也被称为“细胞因子风暴”

对于这种疾病，有人提出免疫调节疗法联合抗病毒药物可以改善预后

本文回顾了关于免疫系统的各种效应器如何引发细胞因子风暴和加剧宿主的病理损伤，复习了目前治疗严重流感中细胞因子风暴的一些免疫调节策略，包括皮质类固醇、过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂、鞘氨醇-1-磷酸受体1激动剂、环氧合酶-2抑制剂、抗氧化剂、抗肿瘤坏死因子治疗，静脉注射免疫球蛋白治疗，他汀类药物，阿比多尔，中药等潜在的治疗策略

流感病毒是造成这些威胁的主要原因，每年-人死亡。大流行年的情况可能更糟。最致命的流感，H1N1西班牙流感，感染世界人口的5%，死亡2%。据报道，H2N2亚型流感、H3N2香港流感和H1N1大流行性流感的病死率较低，估计为0.2%或更低。年和年，数种前所未有的流行性禽流感病毒（如H5N1、H7N9和H10N8）越过物种屏障，导致人类死亡。它们构成的威胁越来越大，人与人之间的传播

在流感感染的情况下，疾病的严重程度是病毒毒力和宿主抵抗力相互作用的结果。在轻度感染中，宿主的抵抗力有限或中等，因此破坏的内环境平衡会迅速恢复。然而，对于由H1N1或H5N1流感病毒引起的感染，耐药性变得过度活跃，导致过度炎症反应，称为细胞因子风暴现象。一些实验研究和临床试验表明，细胞因子风暴与组织损伤和严重流感的不良预后直接相关。然而，我们对促进细胞因子风暴的机制的了解仍然有限。

细胞因子风暴的病理学研究

呼吸道上皮细胞是流感病毒的主要靶点，也是感染过程中细胞因子扩增的输出细胞。初次暴露后，在这些细胞内增殖的后代病毒可以感染其他细胞，包括肺泡巨噬细胞。感染细胞因凋亡或坏死死亡时会触发炎症反应。机体对有害刺激的最初反应是急性炎症，其特征是血流量增加，使血浆和白细胞能够到达损伤的血管外部位，升高局部温度，引起疼痛急性炎症反应也以促炎性细胞因子或趋化因子的激活为标志。这些促炎性细胞因子或趋化因子可导致炎性细胞的募集。然后，炎性、抗病毒的表达增加，凋亡基因伴随着大量的免疫细胞浸润和组织损伤。同时，再生过程和损伤的解决也开始了。在大多数情况下，这种修复过程可以完全恢复功能。然而，对于与细胞因子风暴，可观察到更严重的病理变化，如弥漫性肺泡损伤、透明膜形成、纤维蛋白渗出和纤维化愈合。这些是严重的毛细血管损伤、免疫病理损伤和持续性器官功能障碍的信号。此外，严重的炎性细胞因子/趋化因子可溢出到循环导致全身细胞因子风暴，导致多器官功能障碍。

来自病毒的分子模式（PAMP）被先天免疫细胞的模式识别受体（PRRs）识别。然后，特定的促炎细胞因子在刺激触发PRRs下游信号级联后表达。研究人员对探索PRRs多态性与宿主对细胞因子风暴易感性之间的关系非常感兴趣，这可能有助于解释为什么有些宿主个体，似乎对细胞因子风暴相对有抵抗力。

在严重的细胞因子风暴重症流感患者中检测到包括干扰素（IFNs）、肿瘤坏死因子（TNFs）、白细胞介素（ILs）和趋化因子在内的细胞因子。在季节性流感和其他轻度流感中很少观察到严重细胞因子风暴，表明高细胞因子/趋化因子水平与疾病严重程度密切相关。干扰素家族在病毒的天然免疫反应中起着关键作用。一旦干扰素信号途径被激活，就会产生一些具有抗病毒或免疫调节特性的蛋白质。在H5N1感染小鼠中，尽管在感染早期产生过多的干扰素可能导致不可逆转的肺损伤，IFN信号通路可能在限制H5N1病毒传播方面也很重要。肿瘤坏死因子-a是细胞因子风暴中的一个关键细胞因子，可能是导致病情加重的原因。然而，肿瘤坏死因子受体小鼠，或用抗肿瘤药物治疗的小鼠-与H5N1病毒感染后的对照组相比，TNF抗体的存活率没有变化。IL-1和IL-6是病毒感染期间宿主释放的主要促炎细胞因子。IL-1在感染的早期表达，随后IL-6il-1受体信号的表达增加，导致组织的免疫病理学改变，IL-1受体小鼠表现出明显的免疫病理改变H5N1感染后预后更差。

与促炎性细胞因子不同，趋化因子通常具有特定的趋化活性，使单核细胞和T淋巴细胞从血管迁移到炎症部位。例如，IL-8和单核细胞趋化蛋白（MCP）-1分别是中性粒细胞和单核细胞的主要趋化因子。值得注意的是，在一些致命的H5N1流感感染病例中，IL-8、干扰素诱导蛋白（IP）-10、MCP-1、巨噬细胞炎性蛋白（MIP）-1和IFN-c（MIG）诱导的单因子水平异常升高，IL-8在H5N1流感的发病过程中具有明显的免疫抑制作用。20只MIP-1小鼠的病毒清除率低，但死亡率和肺损伤降低。多项研究还研究了几种趋化因子受体，如MIP-1受体CCR5和MCP-1初级受体CCR2在严重流感感染中的作用。有趣的是，CCR5小鼠表现出过度炎症反应和死亡率增加，而CCR22小鼠的炎症反应和死亡率降低，但病毒载量显著增加。这一证据部分表明，严重流感的病理学是由细胞因子反应而不是病毒载量介导的。

一般来说，流感病毒直接诱导的细胞因子反应是一个由自分泌和旁分泌介质级联放大的网络。与PRRs、ILs、IFNs、TNFs、环氧合酶（COX）-2和c-JunNN-末端激酶（JNK）相关的途径被激活以诱导NF-kB的转录和炎症小体的形成。一个细胞因子/趋化因子驱动的前馈炎症通路可能是细胞因子风暴升级的原因。然而，这个网络的关键因素，尤其是那些与严重流感发病机制有关的病毒，仍然未知。Jin等人利用基于网络的系统生物学方法，成功地阐明了严重流感的网络特性，研究表明，TLR2、IL-1b、IL-10和核因子kappab在正常和炎症网络之间有明显的差异。

严重流感引起的并发症与炎症细胞有关。单核细胞/巨噬细胞是进入肺泡腔的主要细胞，作为对病毒感染的最初反应。然后它们增加细胞因子的产生，并在化学上吸引额外的免疫细胞进入病变部位。但是，它们也易受流感病毒感染。

将抗原特异性CD8T细胞转移到表达流感HA抗原的转基因小鼠体内，可引发致命的肺损伤。然而，在上皮早期生长反应-1（Egr-1）缺陷小鼠中，不能触发致命的肺损伤，这表明Egr-1是CD8-T细胞免疫病理的重要调节因子。目前已发现23个CD4-T细胞（包括Th1、Th2、Th17和Treg）参与了流感病毒感染的免疫病理和病毒清除。流感的严重呼吸系统疾病常以Th1和Th17细胞因子的早期分泌为特征。24-Tregs（调节性CD4（+）Foxp3（+）T细胞）是控制病毒感染细胞免疫应答程度的关键管理者。特别指出的是，记忆树突可以有效地控制记忆CD8（+）细胞的增殖，其方式是MHCⅡ类依赖的Ag特异性

治疗

由于严重流感的预后取决于病毒的毒力和宿主的抵抗力，因此免疫调节疗法与常规抗病毒疗法相结合是非常有必要的。此外，其中许多是相对便宜和容易生产的药物，有可能在流感大流行中广泛使用。

皮质类固醇

过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂（核激素受体家族中的配体激活受体）

鞘氨醇-1-磷酸受体1激动剂

环氧化酶抑制剂

抗氧化剂

抗肿瘤坏死因子治疗

静脉注射免疫球蛋白治疗

静脉内免疫球蛋白（IVIG）治疗使用浓缩合并人血浆中的球蛋白制剂，用于治疗急性感染。尚未明确IVIG抑制有害炎症的机制。据信它通过阻断Fc受体而涉及多种免疫调节作用，这与对自身和炎症状态的耐受性有关。该策略已用于治疗病毒性细胞因子风暴，并已证实可改善结局。感染，例如SARS和年H1N1大流行流感。一项荟萃分析表明，在年H1N1流感大流行期间，尽早使用血液制品可将患者死于肺炎的人数减少26％至50％.年H1N1流感已获得IVIG疗法的有益效果的证据感染。对22例在症状发作后五天内接受高免疫或正常IVIG的患者进行的多变量分析发现，高免疫IVIG治疗是导致感染死亡率降低的独立原因。这些结果表明，采用超免疫球蛋白的被动免疫疗法是治疗严重流感的潜在策略。

无论是SARS、MERS还是这次的新型冠状肺炎COVID-19，CRS的出现都是导致患者死亡的重要原因，因此，对其病理生理学机制、临床标志物以及治疗方式的探究对降低感染者死亡率尤其重要。值得注意的是病毒的清除依赖于宿主免疫系统及细胞因子调节，而该过程过度激活则会引发CRS，因此，如何平衡病毒感染中的生理性免疫反应与病理性CRS发生是治疗过程中亟待解决的问题。

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