钱文斌教授点评合并慢性HBV感染的D

　

背景

慢性HBV感染已被证明是弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）发病的危险因素之一。最近，从HBV感染DLBCL的基因谱改变中，揭开了HBV感染与B细胞淋巴瘤发生之间的直接病因关系。Wang等分析了HBV感染与侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)的生物学关联，结果显示B-NHL组HBV感染率明显高于普通人群(10.46%vs7.2%)，同时也高于其他类型的血癌患者。接受细胞毒化疗的患者均有不同程度的HBV再激活的报道，其临床结果从无症状到严重的包括致命性肝炎均有。再激活的风险与HBV血清学状态密切相关，其中接受利妥昔单抗为基础的免疫化学治疗的慢性HBV感染（定义为乙型肝炎表面抗原[HBsAg]血清学阳性）的淋巴瘤患者，再激活的风险最高。NHL再激活的机制尚不完全清楚，但包括抗肿瘤治疗停止后的病毒复制增加、免疫力受抑制、免疫功能失调等。抗CD19嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞治疗是治疗复发/难治性(R/R)-DLBCL的有效方法。多项临床试验表明，CAR-T细胞治疗在R/R-DLBCL患者中可获得52-83%的总体反应（OR）率。重要的是，观察到了长期的疗效，这表明抗CD19CAR-T细胞治疗可能是一种潜在治愈的方法。尽管有治疗效果，但安全性对其临床应用影响很大。接受CD19-CAR-T细胞输注的淋巴瘤患者，由于之前免疫化疗导致正常B细胞耗竭和低丙种球蛋白血症等原因，可能会出现明显的免疫抑制，更容易发生感染。这种免疫抑制机制可能构成了HBV再激活的部分原因。最近，在CD19-CAR-T(axicabtageneciloleucel)治疗后的3例R/R-DLBCL患者中，有1例并发HBV或HCV感染，报告了HBV再激活的情况。然而，在接受CD19-CAR-T细胞治疗的HBsAg阳性DLBCL患者中，HBV再激活风险和HBV相关肝炎的情况尚不清楚。为了研究HbsAg阳性淋巴瘤患者接受CD19-CAR-T细胞治疗后HBV再激活的概率和时间点及临床结果，本研究对一个R/R-DLBCL队列进行了分析，在年12月至年7月期间，15名慢性HBV感染患者接受了CD19-CAR-T细胞治疗（NCT）。这15名患者符合纳入和排除标准（补充材料）。在化疗前3天通过环磷酰胺(mg/m2)和氟达拉滨(30mg/m2)进行淋巴细胞去除，所有患者都要进行HBsAg、乙肝表面抗体(抗-HBs)、乙肝e抗原(HBeAg)、乙肝e抗体(抗-HBe)、乙肝核心抗体(抗-HBc)和HBVDNA的检测。治疗后第4周监测血清学、HBV-DNA、血清转氨酶和胆红素，每3个月随访一次。所有入选患者均按照《赫尔辛基宣言》提供了书面知情同意书。

方法

共分析15例伴有慢性HBV感染的R/R-DLBCL患者。这15名患者接受了淋巴细胞去除化疗和CD19-CAR-T细胞，CAR-T细胞表达抗CD19scFv和4-1BB-CD3ζ共刺激激活域。患者临床特征见补充材料表1。所有患者都接受了预防性抗病毒治疗（NAT）（拉米夫定、恩替卡韦、替诺福韦或阿德福韦二吡呋酯），然后进行基于利妥昔单抗的化疗。3名患者（20%）有HBV再激活，如果基线HBV-DNA检测不到/阴性或较基线水平增加10倍以上，则随访HBV-DNA检测阳性。这样的观察结果分别在CAR-T治疗后1个月和5个月时在2名患者和1名患者中发现（表1）。在3例HBV再激活的患者中，有2例HBeAg阳性，与高病毒载量有关，因此是感染性的标志，而在12例没有再激活的患者中，只有1例HBeAg阳性。如果在队列中检测到大于10%的HBV再激活将被认为是高风险，这可能是由消耗B细胞的利妥昔单抗、造血干细胞移植和系统性癌症化疗导致的。在这项研究中，15名患者中有3名（20%）出现了HBV再激活，这表明CD19-CAR-T细胞治疗在这些同时伴有慢性HBV感染的DLBCL患者中是一个高风险事件。然而，在重新激活的患者中没有观察到肝炎复发（定义为血清丙氨酸氨基转移酶[ALT]水平超过IU/L）。有趣的是，患者-1在CAR-T治疗后3个月实现了完全缓解（CR），尽管在5个月时仍然检测到低滴度（IU/mL）的HBV-DNA。他持续接受恩替卡韦治疗，但在接受CAR-T细胞治疗后的16个月，他自行停止了抗病毒预防治疗。随后，5个月后检测到HBV-DNA显著升高（4.56×10?IU/mL），重新开始使用恩替卡韦后成功控制了病情（图1A（a））。综上所述，这些数据表明，在慢性HBV感染的R/R-DLBCL患者中，抗病毒预防措施可能潜在地预防CAR-T细胞治疗相关的HBV再激活。

结果

除免疫抑制方案外，男性、年龄较大（≥50岁）、HBsAg阳性、HBeAg阳性、HBV-DNA水平较基线水平升高等病毒因素阳性者，HBV再激活风险更高。本研究对象包括12名男性和3名女性，中位年龄为61岁（范围为36-72岁）（表1）。已知利妥昔单抗可诱导B细胞耗竭，同时影响T细胞功能，可能促进HBV复制。CD19-CAR-T细胞治疗常被发现会引起白血病和淋巴瘤患者持续的B细胞耗竭和低丙种球蛋白血症。CAR-T治疗后1个月血清IgG和IgA水平均显著下降（图1B）。对3例生存期较长的患者进行B细胞增生监测，结果显示，3例患者中有2例出现了持续的B细胞耗竭；而患者-1在CAR-T治疗后21个月时，B细胞得到了恢复（图1C）。与此结果一致，在患者-1中也观察到血清免疫球蛋白包括IgG、IgA和IgM的恢复（图1A（b））。然后，研究在一组有和无HBV再激活的患者中分析了既往利妥昔单抗治疗的持续时间或基于利妥昔单抗的化疗与CAR-T细胞治疗之间的间隔。但这两组之间没有观察到差异。免疫抑制剂治疗前HBV-DNA水平升高是公认的HBV再激活的高危因素。在本队列中，有3名患者在基线时检测到HBV-DNA（图1D）。这些患者接受了预防性抗病毒治疗，在随访过程中没有出现HBV再激活。1例患者在CAR-T细胞输注后1个月，血清ALT（U/L）和总胆红素（51.4mg/dL）明显升高，与HBV-DNA变化无相关性，提示发生了细胞因子释放综合征（CRS）。在CRS期间，有报告称血清转氨酶和胆红素升高，这些变化在CRS控制后几乎总是可逆的。近期研究报道，HBV阳性DLBCL与HBV阴性DLBCL患者的预后有明显差异。HBsAg阴性组的CR和部分反应（PR）频率明显高于HBsAg阳性组。Kaplan-Meier分析也显示，HBsAg阴性的DLBCL患者预后较好。在本研究中，中位随访12个月时，15个患者中有10个（66.7%）患者达到OR，9个（60%）患者达到CR。达到OR的患者中位生存期未达到，而无反应的患者中位生存期为６个月（Fig１E）。与既往接受CD19-CART细胞治疗的HBsAg阴性患者疗效相比，本研究的结果提示慢性HBV感染并不影响R/R-DLBCL患者接受CD19-CAR-T治疗的疗效。

结论

综上所述，本研究表明，R/R-DLBCL慢性HBV感染患者接受CD19-CAR-T细胞治疗后，存在HBV再激活的风险，尤其是那些HBeAg阳性的患者。密切监测HBV-DNA水平、肝功能和充分的抗病毒预防措施对预防这些患者的HBV再激活至关重要。

钱文斌教授点评

多个国际临床研究和真实世界研究结果显示CD19-CAR-T是治疗难治复发B细胞淋巴瘤的重要新方法，可能是一种治愈性疗法。但是乙肝病毒感染合并淋巴瘤患者进行CAR-T治疗的安全性如何尚不清楚。

年MD安德医院周剑峰团队在BLOOD和JImmunotherCancer杂志分别报道1例患者CAR-T治疗后HBV激活。

本文中，我们团队报道了15例难治复发弥漫大B细胞淋巴瘤合并慢性HBV感染患者CAR-T治疗后有3例患者HBV激活，但经过抗病毒治疗后病情缓解。更重要的是，患者的完全缓解率与国际上报道HBsAg阴性患者相似，表明慢性HBV感染的淋巴瘤患者应用CD19-CAR-T疗法是安全有效的，但要进行乙肝抗病毒治疗，并密切监测病毒复制情况。

专家简介

钱文斌教授

主任医师、博士生导师

浙江大医院血液内科主任

浙江大学血液病研究所副所长

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员

淋巴瘤学组副组长

CSCO中国抗淋巴瘤联盟专家委员会委员

医院学会罕见病分会常务理事

浙江省医学会血液学分会侯任主委

浙江省医师协会血液医师分会副会长

以第一/通讯作者在Leukemia、MolCancerTher、JHematolOncol、BrJHaematol等国际知名刊物发表SCI论文50余篇主持国家自然基金重点项目1项和面上项目4项、国家重点研发计划精准医学研究重点专项子课题、国家科技支撑计划子课题和浙江省重点研发计划等作为负责人或主要成员获得国家科技进步二等奖2项、省科技进步一、二等奖近10项参考文献：Leukemia.Jun12.doi:10./s---y.Onlineaheadofprint.

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