当抗生素治疗失败时

翻译：钟强华中科技大学同医院重症医学科

Source：MatteoBassetti,etal.Whenantibiotictreatmentfails.IntensiveCareMed,,44:p73-75.

当抗生素治疗失败时应该怎么办？治疗到何时以及应该如何定义抗菌治疗失败？这是临床医师在使用抗生素治疗时经常会面临的问题。在抗生素治疗过程中的早期阶段将患者区分为有反应者和无反应者，将关系到患者的结局，而结局对于患者、医院和支付方都非常重要。

关于治疗失败的定义，目前尚无已发表的共识可供参考。治疗失败的界定大多数是根据客观的临床标准（见下图），但同时也基于主治医师的一些不太明确的主观判断。

对抗生素治疗反应的评估应在早期进行，以便能有足够的时间进行成功的挽救治疗，但也不能太早，需要等待临床反应的证据。虽然治疗的反应时间依赖于感染的部位、病原体和患者的免疫状态，并且不同的症状和体征可能需要不同的评估时间点，但通常需要48~72h的充足治疗时间。

对抗感染治疗的反应可以通过使用临床、生物化学和微生物学参数来评估。临床参数包括症状和体征（例如退热、心动过速或精神错乱改善）、实验室检查结果[例如白细胞计数、降钙素原（PCT）或C-反应蛋白（CRP）逐渐降低]、器官功能标志（血管加压素减量或停用，尤其是低氧血症改善）和影像学表现（例如脓肿范围缩小、肺部阴影改善）。

虽然影像学标准通常被用来评估感染性疾病治疗的反应，但影像学改善可能经常晚于临床改善，因此无需对所有的感染都常规进行影像学随访。临床改善是良好的治疗反应标志。然而正如Luna等建议的那样，感染的大多数传统检测，例如影像学浸润、分泌物的数量和性状、发热和高白细胞计数等，均不是很好的预测临床治疗反应的指标，而更具体的生理学变量，如PaO2/FiO2，能更准确地区分有反应还是无反应。胸片或CT显示浸润完全吸收则可能需要几周甚至几个月。

菌血症是最常见的情况，应密切评估微生物学反应，因为血液中细菌的清除同临床改善一样重要。持续的菌血症常常是治疗不当、存在复杂血管内感染或进展（例如心内膜炎或血管内装置感染）的唯一线索。持续菌血症也可能与抗生素耐药的出现相关，应该经常对耐药情况进行监测。在选定的人群中，将质谱分析（MALDI-TOF）、抗生素管理以及分子技术的明智使用相结合，可以更早地使抗菌治疗得到优化。

有几项研究将抗生素治疗48~72h时间段内的再评估结果与启动抗生素治疗当天的情况进行比较，认为持续退热、临床稳定和序贯器官衰竭评分（SOFA）评分下降可能是更好的反映临床反应情况的变量。

虽然治疗最初3~4天CRP和PCT的动态变化可能有助于识别病情复杂的患者，但与常规治疗相比，基于生物标志物的策略未能改善预后。因此，不提倡仅仅根据PCT或CRP结果进行抗生素升级治疗的策略。

对经验性抗生素治疗缺乏反应时，必须考虑微生物学结果，如果一线治疗不合适，应迅速改变抗生素治疗方案。事实上，多重耐药菌感染的蔓延导致经验性抗生素治疗失败的情况逐渐增多。

然而，抗生素治疗方案不适当并非是唯一和最常见的治疗失败原因。如微生物学结果显示抗生素治疗方案（现定义为“目标治疗”）是适当的，或是不确定，则必须考虑治疗失败的其他几种原因，即错误的诊断（非感染性疾病）、感染性并发症的进展、持续性炎症反应、感染源控制不当、抗生素的药代动力学/药效学（PK/PD）问题和宿主免疫抑制。对抗生素治疗无反应的原因还包括耐药菌的出现、二重感染和药物相互作用。抗生素治疗失败所犯的最常见的明显错误是改变或添加抗生素。最重要的策略是通过仔细评估分析抗生素治疗失败的原因，并采用恰当的诊断实验，来避免无用的（不必要的）、昂贵的和有潜在危险的抗生素治疗（见上图）。

除了体外抗菌活性和达到适当的血浆水平外，抗菌药物的有效性依赖于其到达感染部位的浓度是否大于或等于最小抑菌浓度（MIC）。到达某些部位（例如眼内液、脑脊液、脓腔、前列腺和骨）的抗菌药物浓度常常比血清水平低得多。例如一代、二代头孢菌素和大环内酯类不能穿过血脑屏障，因此不推荐用于治疗中枢神经系统（CNS）感染。达托霉素是一种极好的抗革兰阳性细菌的杀菌剂，但不能用于治疗肺炎（如肺炎球菌肺炎），因其会被肺泡表面活性物质灭活。感染部位存在异物时也会影响抗菌药物的活性。

导致治疗失败的其他可能原因还包括抗生素剂量不当，尤其对某些患者群体（如危重患者）特别重要。不幸的是，医院并未对多数抗菌药物的浓度进行常规监测，对许多临床医师来说这仍然是一个“梦想”。这些工具使得重症医学专家们能够随着危重患者中药物的表观分布容积和药物清除的连续变化来作出调整。随着分布容积的增加及与严重脓毒症和脓毒性休克相关的肾小球超滤，导致抗生素的血药浓度降低。反过来，随着肝功能不全或肾功能不全的进展，剂量不足可能会被抵消。

对于感染性疾病，抗生素治疗通常但并非总是最重要的治疗。许多“非抗生素疗法”可以避免治疗失败。治疗感染的非抗生素疗法公认的例子是“感染源控制”，即使用手术引流或清创术。当微生物负荷非常高或处理脓肿时，手术引流或清创术非常有用，因为此时抗菌药物的渗透性和活性常常不足。

在感染性疾病的治疗中，其他可采用的治疗方法还包括调节宿主对感染的炎症反应。全身性应用皮质类固醇可通过降低宿主炎症反应的有害影响而发挥作用，已发现其与抗生素治疗联合使用对控制AIDS患者的细菌性腹膜炎、结核性脑膜炎和肺孢子菌肺炎是有益的。对于器官移植受者或风湿病患者，感染的成功治疗往往需要暂时停用或减少免疫抑制剂的剂量。对于由A组链球菌引起的坏死性筋膜炎和严重中毒性休克综合征，可在手术清创和抗生素治疗的基础上，静脉注射免疫球蛋白治疗来中和细菌产生的毒素。这些干预措施中有些缺乏有力的证据基础，但通常是临床专家基于经验推荐的。

总之，我们相信适当并且及时的评估治疗反应，认识抗生素治疗失败可能能够提高治疗的质量并改善预后。新的分子和快速诊断工具在缩短明确治疗失败的时间及调整治疗方案过程中发挥着关键作用，从而能够改善严重感染的预后。

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