病例讨论临床药师参与1例过敏性紫癜

　

临床药师参与1例过敏性紫癜继发紫癜性肾炎患儿的用药方案制订及药学监护

张春1＊，李玉峰2，陈慧敏2，卜书红1，陆晓彤1，张健1#（1.上海交通大医院药剂科，上海；2.上海交通大医院儿内科，上海）

来源：《中国药房》杂志年1月第26卷第2期

摘要目的：探讨临床药师在过敏性紫癜继发紫癜性肾炎患儿治疗中的作用。方法：通过1例过敏性紫癜继发紫癜性肾炎患儿的日常查房和诊疗，针对患儿感染高危，药师建议停用头孢美唑，改用第三代头孢菌素与酶抑制剂的复合制剂头孢哌酮/舒巴坦加强抗感染治疗；针对患儿出现病情反复，药师建议再次给予抗过敏性紫癜治疗，包括使用氯雷他啶拮抗H1受体、双嘧达莫抗血小板聚集等；针对患儿的免疫抑制剂及过度水化，建议补充钠盐、钾盐，适当开放饮食摄盐量，给予口服氯化钾mg，tid，并建议将甲强龙冲击与环磷酰胺冲击的时间间隔调整为5～7d。结果：经治疗数日后，患儿上呼吸道感染症状缓解，相关检查正常；过敏性紫癜症状好转，双下肢未有新鲜紫癜再次发生；第2轮双冲击治疗后，医师评估方案疗效不佳，换用吗替麦考酚酯联用甲强龙治疗。结论：临床药师参与临床治疗，可切入药物治疗调整，尤其在尚无明确药物治疗方案的疾病中协助医师决策，制订个体化的药物治疗方案，促进合理用药。?

过敏性紫癜是儿童期最常见的小血管炎性疾病，发病率为（10～20）/10万，好发于4～6岁儿童，常见于冬春两季[1]。如果没有彻底清除病因，会导致病情反复，病程迁延，超过6个月者，易累及肾脏，重者发展为紫癜性肾炎，如进一步发展可加重至肾病综合征。紫癜性肾炎因肾脏组织病理变化复杂导致其临床症状轻重不一、疗程漫长，目前尚无统一标准的治疗方案，具体用药需根据患儿个体的病程及进展决定。本文对临床药师参与1例过敏性紫癜继发紫癜性肾炎患儿用药方案制订与调整、不良反应监测进行分析，以探讨临床药师在过敏性紫癜继发紫癜性肾炎患儿治疗中的作用。

1病例基本情况

患儿，女性，8岁，体质量35kg。因“反复皮疹2个月，颜面及双下肢水肿13d”入院。患儿入院前2个月无明显诱因出现双下肢散在皮疹，对称分布，略高出皮面，紫红色，压之不褪色，当时未予重视。入院前1个月，皮疹增多，散在分布于四肢及背部，以双下肢为主，部分连接成片状，医院，门诊诊断“过敏性紫癜”，予口服氯雷他定、泼尼松、赛庚啶、维生素C片，同时给予地塞米松霜、七参连软膏外用等治疗10d左右，用药期间皮疹反复，后至当医院接受泼尼松、西替利嗪口服用药及布地奈德、丙酸氟替卡松等外用治疗10余d，治疗第3天逐步出现颜面部及双下肢水肿，可凹陷性，浓茶色尿，少泡沫，无尿路刺激症状，尿量尚可，第6天出现双肘关节痛，第10天皮疹基本消退，但出现腹痛，无发热、咳喘，无胸闷等不适，第12医院，查尿常规：红细胞32个/HP，尿蛋白（+++），肝功能白蛋白22g/L，总胆固醇6.99mmol/L；尿量明显减少，未予特殊治疗。为求进一步诊治，来我院，门诊复查尿常规、肝功能较前无明显改变，超声提示腹水存在，肠系膜淋巴结稍大。门诊予甲强龙（MP）、头孢美唑、西咪替丁等治疗3d，后收入儿内科进一步治疗。患儿患病以来，精神可，睡眠可，胃纳可，体质量无明显减轻，大便无特殊。

2病程描述

根据该患儿入院治疗经过，病程分为三个阶段：第一阶段，过敏性紫癜继发紫癜性肾炎确诊，肾脏活检病理明确；第二阶段，据前期药物治疗疗效调整用药方案，给予MP冲击阶段；第三阶段，调整用药方案，加用环磷酰胺（CTX）双冲击，加强抗感染治疗。

第一阶段：患儿入院第1～10天。患儿入院后体检：神清，精神可，呼吸平稳。双下肢可见散在陈旧性皮疹，暗红色，压之不褪色。全身浅表淋巴结未及，颜面无明显浮肿，咽不红，扁桃体无肿大。双肺呼吸音清，未及明显啰音，心音有力，律齐，未及明显杂音及心包摩擦音。腹软，肝脾不大，未及包块。双下肢可凹陷性水肿，肌张力正常，神经系统症状阴性。门诊超声：腹水存在，肠系膜淋巴结稍大。患儿无发热，无咳喘，无心悸、胸闷，无腹痛、关节痛，小便呈淡茶色，有泡沫，24h尿量维持在ml，大便无特殊。血压98/66mmHg（1mmHg＝.Pa）。24h尿蛋白定量.79mg，血浆白蛋白19.0g/L，补体C30.85g/L，补体C40.19g/L，抗‘O’测定57.50IU/ml。胸片正常。泌尿系及胸腹水B超：腹水（最大径约37mm），双肾稍大，膀胱未见明显占位，双侧输尿管未见明显扩张，双侧胸腔未见明显积液。

患儿有明确过敏性紫癜病史，病变累及皮肤、关节、胃肠道等多处组织器官，入院表现为水肿、大量蛋白尿、低蛋白血症、高脂血症，伴有血尿、补体下降，达到肾病综合征标准，明确诊断：HSP、HSPN、肾病综合征型。初始药物治疗方案：缬沙坦降尿蛋白，双嘧达莫抗凝，氯雷他定抗过敏，泼尼松抑制免疫，低分子右旋糖酐、呋噻咪利尿消肿；肾活检确定病理分型及分级，肾脏穿刺病理回报：系膜增生，1/3小球有细胞、纤维或纤维型新月体形成，紫癜性肾小球肾炎（局灶节段增生伴小型新月体形成）。

第二阶段：患儿入院第11～15天。患儿经前期住院治疗后仍时有双下肢紫癜新发，眼睑、双下肢可凹陷性水肿持续存在，食欲下降，咳嗽咳痰，双肺呼吸音粗。实验室检查重点如下：补体C30.53g/L，C40.08g/L；尿常规：尿蛋白.00mg/dl，红细胞（镜检）6～7个/HP，白细胞（镜检）2～4个/HP；尿免疫球蛋白G.00mg/L，尿转铁蛋白.00mg/L，尿微量白蛋白.00mg/L，α1-微球蛋白50.50mg/L。评估病情：过敏性紫癜病情反复、常规足量激素治疗后24h尿蛋白定量下降不明显。医师补充诊断：上呼吸道感染。据病情调整治疗方案：停用原泼尼松足量口服给药方案；给予MP冲击治疗，加强抗感染、抗过敏性紫癜治疗。

第三阶段：患儿入院第16～32天。经第二阶段治疗后，患儿水肿明显减轻，双眼睑水肿消退，双下肢仍轻度可凹陷性水肿。双下肢皮肤出现少量新鲜紫癜，针尖大小，压之不退色。患儿时有咳嗽咳痰，双肺呼吸音粗。尿蛋白下降缓慢，24h尿蛋白定量.96mg，仍为大量蛋白尿，较入院时有升高趋势。血浆白蛋白虽有上升，但仍持续低蛋白血症，血浆白蛋白（干片法）18.8g/L。经前阶段MP冲击后，病程转归慢，原发病未见明显好转，同时肾脏病理病变严重，分级属Ⅲ级。医师决定给予CTX冲击，实施MP-CTX双冲击，在MP冲击后第2天，给予CTX10mg/kg，ivgtt，qd，连用2d，以降低患儿大量漏出的尿蛋白，阻止肾病理损伤加重。同时停用头孢美唑，换用头孢哌酮/舒巴坦加强抗感染，加用西咪替丁抗胃肠高分泌治疗。患儿CTX冲击时头痛明显，伴有呕吐、精神萎靡、食欲下降。治疗结束后症状明显缓解。4周内双冲击实施2次。经治疗后，患儿上呼吸道感染症状明显缓解好转，24h尿蛋白由入院时的.79mg下降至.59mg，血浆白蛋白明显上升达23.1g/L，医师认为尿蛋白虽有明显下降，但下降幅度不大，不足入院时尿漏出蛋白量的1/3，不足以评估为治疗显效，于后续治疗中调整方案，使用泼尼松联用吗替麦考酚酯胶囊口服，每次mg，bid，2周后患儿随访，24h尿蛋白低于mg。继续使用该方案随访。

3药师提供建议调整的用药方案

3.1抗感染治疗

患儿治疗第二阶段出现咳嗽咳痰，持续低蛋白血症，经治疗后24h尿蛋白未见明显降低，原发病致体内正常免疫反应紊乱；同时患儿住院时间长，经历大剂量激素长时间治疗，出现了机体免疫反应非特异性广泛抑制、原发病病程迁延，转归不佳。以上病情及用药史可导致患儿呼吸道感染性炎症持续隐匿存在，表现为无明显感染阳性症状或体征：患儿体温平，轻度咳嗽咳痰，双肺呼吸音无明显啰音，血象未见明显升高，痰培养阴性。但是隐匿的感染可与患儿原发病相互协同，干扰药物治疗效果，表现为患儿使用激素治疗一定时间后，尿蛋白漏出未见明显下降，水肿未改善，新发紫癜持续、散在发生于双下肢皮肤。因此，药师分析患儿目前具有多个感染的高危因素，评估原发病治疗效果不佳，认为有必要加强患儿抗感染治疗，消除隐匿感染灶，促进原发病治疗。建议停用头孢美唑，改用第三代头孢菌素与酶抑制剂的复合制剂头孢哌酮/舒巴坦加强抗感染治疗。

新近研究表明，住院患者呼吸系统感染最常见致病菌仍以肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、阴沟杆菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌等革兰阴性（G－）杆菌、假单胞菌和金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、溶血性链球等革兰阳性（G+）菌为主[2-3]。头孢哌酮/舒巴坦对上述致病菌的耐药率虽有上升趋势，但仍有很高的抗菌活性，研究显示其对分离于呼吸道感染患者的株致病菌的敏感率达89.72％[4]。头孢哌酮/舒巴坦在国内包括北京、上海、武汉、重庆、广州等在内的多个地区对鲍曼不动杆菌的耐药率平均保持在12.5％左右，仅次于亚胺培腩[5]。头孢哌酮抗菌谱广，可杀灭G+球菌、G－杆菌、假单胞菌及厌氧菌；酶抑制剂舒巴坦有良好的抗β-内酰胺酶水解的作用，因此头孢哌酮/舒巴坦抗感染作用明显优于头孢他啶、头孢曲松等第三代头孢菌素，适用于中、重度临床感染的治疗[6]。此外，该药约70％经肝胆系统排泄，肾功能损害时仍可使用常用量；药物价格也在患儿家长可接受的范围内。基于上述原因，药师推荐使用头孢哌酮/舒巴坦抗感染，医师接受。经治疗数天后，患儿上呼吸道感染症状缓解，相关检查正常。

3.2原发病过敏性紫癜的再次治疗患儿本次发病前已接受过敏性紫癜药物治疗近3个月，病情缓解好转，第一阶段继续使用数天后停用。患儿本次住院病程第二阶段，紫癜病情出现反复。新近有报道指出，患儿的难治性皮疹和紫癜的反复与肾炎的发生明确相关[7]，约有30％～50％的患者会累及肾脏，其中21％的患者会发展为肾病综合征型[8-9]。结合该患儿病情：目前每天尿蛋白已超过50mg/kg，为了减少过敏性紫癜进一步累及肾脏，药师建议再次给予抗过敏性紫癜治疗：包括使用氯雷他啶拮抗H1受体、双嘧达莫抗血小板聚集等，医师接受。数日后患儿过敏性紫癜症状好转控制，双下肢未有新鲜紫癜再次发生。

3.3免疫抑制冲击的不良反应措施及治疗时间间隔控制患儿明确病理诊断后医师决定给与MP和CTX的双冲击治疗。具体给药方案为：每日给予MP20mg/kg，最大量每天不超过mg，ivgtt，隔日1次，连用3次；在MP冲击结束后第48小时分次口服泼尼松60mg，qd，同时给予CTX冲击10mg/kg，qd，连用2d。改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）于年6月发布的《KDIGO肾小球肾炎临床实践指南》中指出[10]：紫癜性肾炎蛋白尿已达肾病综合征水平，病理明确有新月体形成的紫癜性肾炎可参照IgA肾病的治疗方案[11-14]，该方案支持大剂量激素联合CTX冲击疗法，一轮的两药联合冲击时间可以在1个月内先后进行，但具体间隔时间未明确提及。因此，MP与CTX双冲击方案适合该患儿，但在方案使用之前药师曾提出：两药双冲击，间隔时间过短，对患儿血液系统、免疫系统抑制过强，可能大大增加患儿感染的风险；同时细胞毒药物的消化系统不良反应可能导致患儿不耐受。建议两药冲击至少分2周进行，医师未接受，理由是患儿病理改变重，已属国际儿童肾脏病研究中心（ISKDC）病理分级Ⅲ级，且患儿病情进展迅速，需要强效免疫抑制控制病情，减少尿蛋白漏出。经第1轮双冲击后，患儿在CTX冲击第2天出现精神萎、活动减少，食欲明显下降、腹痛、恶心，呕吐3次，呕吐物为胃内容物，偶有血丝。第2天查房询问患儿家长，发现患儿除治疗中给予5％葡萄糖注射液ml以外，自饮水ml。药师提出患儿不仅存在激素与细胞毒药物双冲击导致的过度免疫抑制，还有由于患儿自饮水量不当引起的过度水化倾向，导致患儿出现呕吐、腹痛、食欲下降等低钠血症及胃肠道症状，同时伴有精神萎靡、四肢无力等低钾血症症状。建议补充钠盐、钾盐，适当开放饮食摄盐量，给予口服氯化钾mg，tid；同时考虑MP和CTX双冲击的不良反应及患儿耐受情况，再次建议MP冲击与前次CTX冲击间隔5～7d进行，以免过度免疫抑制。医师接受。第2轮双冲击后，患儿24h尿蛋白为.59mg，尿蛋白减少幅度未达入院时的50％，医师评估该方案疗效不佳，未达显效，换用吗替麦考酚酯联用MP治疗。

4讨论

由于激素的使用，肾病患儿即使有感染发生，也往往隐匿，表现为症状轻微，血象变化不明显，相关感染特异相关性性标志物如C反应蛋白、降钙素原等无显著变化。但药师可根据患儿整体精神、活动状态，胸片，药物治疗效果等，综合判断，寻找抗感染治疗的总体方向。

继发性肾病治疗的同时不能忽略对患儿原发病的

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