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国信医药金斯瑞生物科技1548H

文章来源：高免疫球蛋白血症发布时间:2019-2-19 22:18:08 点击数：次

报告摘要

事项

年12月，第60届ASH（AmericanSocietyofHematology，美国血液学会）年会在美国加利福尼亚州圣地亚哥会议中心召开。

（1）在本次ASH会议上，西安交大二附院汇报了由南京传奇支持的研究者发起的单臂、开放式1期临床研究的最新数据，评估新型嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法LCAR-B38M对复发/难治性多发性骨髓瘤晚期患者的疗效。57名多发性骨髓瘤晚期患者接受了LCAR-B38MCAR-T细胞疗法。患者中位年龄为54岁（范围27-72岁），这些患者此前接受过的治疗的中位线数为3（范围1-9），74%的患者入组时为Durie-Salmon分期III期。研究结果：总缓解率为88%。74%的患者达到了完全缓解(CR)；4%的患者达到了很好的部分缓解(VGPR)，11%的患者达到了部分缓解(PR)。42名达到完全缓解的患者中，骨髓流式细胞检测显示，39名患者(68%)的微小残留病灶(MRD)呈阴性。中位缓解持续时间(DOR)为16个月，所有收治病人的中位无进展生存期(PFS)为15个月。达到完全缓解的患者的中位无进展生存期为24个月。

（2）本次ASH会议上，新基、Bluebird、诺华、安进、GSK等多家美国药企公布了多发性骨髓瘤（MM）治疗领域的最新临床进展，包括BCMA靶点的细胞治疗、双特异性抗体、ADC等多种免疫疗法。

国信观点

CAR-T细胞免疫疗法在多发性骨髓瘤治疗领域的临床疗效显著，金斯瑞传奇表现最优、弯道超车可期

在年6月的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，来自中国的南京传奇生物（金斯瑞子公司）因针对多发性骨髓瘤BCMA靶点的CAR-T细胞治疗药物优异的临床研究数据成为备受瞩目的一匹黑马。年12月，跨国制药巨头美国强生公司与金斯瑞达成关于该CAR-T产品的全球许可与合作协议，强生向金斯瑞支付3.5亿美元首付款以及后续里程碑付款，同时共同开发全球市场，共担成本，共享受益：其中大中华市场比例为7:3，金斯瑞占7成收益；其它市场5:5，各占50%收益。这项合作创下中国药企对外专利授权首付款最大金额与后续合作最优条件，显示了中国优秀公司并未缺席这一轮全球生物技术最大风口并握有主动权。我们判断，细胞免疫治疗将是中国药企最有可能与全球巨头同台竞技的生物科技领域，也将是未来5-10年制药行业最热门的生物科技领域。

年，金斯瑞传奇与美国强生合作的LCAR-B38M细胞治疗药物分别获得美国和中国药监局批准进入临床试验阶段。作为中国首个在中美两国同时推进临床试验的first-in-class创新细胞治疗药物，我们预计LCAR-B38M有望于-年于全球上市，并逐步从治疗多发性骨髓瘤的末线疗法推进至二线、甚至一线疗法。金斯瑞传奇通过与跨国制药巨头的深度合作，将获得生物制药前沿治疗领域的产业化经验，这有利于金斯瑞传奇其它在研细胞治疗药物的未来商业化推进，极大提升中国生物制药企业在前沿生物技术领域的科研转化和全球商业化水平。

本次美国血液学年会（ASH）上全球多家公司均发布了针对多发性骨髓瘤的疗效数据，我们总结出如下重要信息：1）对于多发性骨髓瘤，细胞免疫疗法的治疗数据远胜现有传统疗法；2）BCMA是治疗多发性骨髓瘤非常优秀的靶点，以BCMA为靶点的CAR-T疗法其成药性已不应再受到质疑，并可以预见，细胞免疫疗法在年相继攻克血液瘤领域的淋巴瘤和白血病之后（全球上市两个CAR-T疗法药物），血液瘤领域三大恶性肿瘤中的骨髓瘤也有望被治愈。血液瘤的攻坚战已结果明朗，未来全球细胞免疫疗法的攻克难点将转为实体瘤；3）金斯瑞传奇的LCAR-B38M细胞免疫疗法药物在临床疗效指标上明显优于全球其它公司，且安全可控，处于行业领先地位。我们判断，金斯瑞传奇的首款细胞免疫疗法最终获批全球上市已无悬念，只是时间快慢问题。

投资建议：创新无价！金斯瑞生物科技安全边际高，CAR-T弹性大，维持“买入”投资评级

维持国信前期预测，即预计-年，金斯瑞主要基于原有业务的营业收入分别为2.17/2.55/3.17亿美元，增速分别为42.1/17.4/24.5%，归母净利润分别为//万美元，增速约为13.1/27.8/15%，EPS为0./0./0.美元（约0.13/0.16/0.19港元），当前股价对应PE为95.88/75.01/65.20x。在生物药CRO/CDMO和工业酶业务高增长的驱动下，公司未来3-5年收入稳健增长。细胞疗法药物LCAR-B38M的高研发费用预计可由美国强生的首付款和里程碑付款覆盖。同时，细胞治疗业务预计从年开始贡献业绩。

估算金斯瑞原有业务和细胞治疗药物LCAR-B38M从末线疗法推进到二线治疗的每股价值为28.38-29.49港元。而通过与海外对标，我们认为金斯瑞子公司南京传奇的细胞治疗平台价值在亿美元以上，随着后续中国临床研究数据的公布和中美两国临床试验的推进、以及其它细胞治疗在研产品线的研发进展，金斯瑞传奇的平台价值将逐步反映在公司业绩和市值中。若金斯瑞传奇未来将LCAR-B38M推进至一线疗法，并在实体瘤领域和异体通用型CAR-T上取得实质性进展，则公司的价值又将显著提高。当前股价12.12港元，和国际同类公司相比，估值吸引、向上弹性大，建议买入。

多发性骨髓瘤：小病种，大市场

国际市场：来那度胺一枝独秀，单克隆抗体迅速增长，CAR-T细胞免疫疗法异军突起

Celgene公司的瑞复美（来那度胺）是全球多发性骨髓瘤（MuiltipleMyeloma，MM）的重磅药物，年上市，年销售额达82亿美元（增速17%），市占率50%以上。强生公司的达雷木单抗是首个上市的治疗多发性骨髓瘤的单克隆抗体药物，自年上市以来适应症不断拓展，迅速成长为年销售额达12.42亿美元的大品种（增速%）。年，全球迎来CAR-T细胞疗法爆发元年：基于对血液肿瘤的革命性卓越疗效，相关产品获得了美国FDA的突破性疗法认定。年FDA先后批准了两款CAR-T细胞免疫治疗产品，也先后出现了两例百亿美元估值的CAR-T公司海外并购。CAR-T细胞疗法迅速成为全球生物科技研发和并购热点。

中国市场：一线用药新纳入医保、进口药品大幅降价、国内首仿获批助力市场迎来高速增长

年新版医保目录首次将多发性骨髓瘤一线用药来那度胺和硼替佐米纳入国家医保乙类。医保谈判促使进口品种瑞复美（来那度胺）、万珂（硼替佐米）大幅降价（降幅50%-60%）。-年，来那度胺和硼替佐米的国内仿制药先后获批（双鹭药业、江苏豪森、齐鲁制药、正大天晴），预计国产药价格约为进口品种价格的70%-80%。上述因素使患者负担大大减轻，有助于治疗渗透率和年用药时长快速提升，中国市场远期与国际接轨后有望形成百亿元的市场规模。

新疗法和联合疗法不断改善患者预后，推动市场规模增长

多发性骨髓瘤虽是发病率较低的血液瘤（全球每年新发患者约16万人，美国每年新发患者约3万人），但是由于患者需要持续用药，且近年来发病率和5年生存率逐步提高，多发性骨髓瘤药物的市场规模稳健增长。新疗法和联合疗法不断提高病人的生存期和生存质量，存量患者数量也不断提高。根据EvaluatePhama预测，全球多发性骨髓瘤药物市场将由年的亿美元逐步提升至年的亿美元（5年CAGR约14.8%）。多发性骨髓瘤市场极具吸引力，新基、强生、诺华、安进等全球大药企在该领域的投入和布局不断加大。

从现有标准疗法的治疗数据来看，晚期复发的病人（3线以后治疗）的完全缓解率仅有3%。而此次ASH会议上公布的剂量探索阶段的免疫疗法在完全缓解率、PFS等临床指标上远胜现有疗法。

本次金斯瑞子公司南京传奇在年ASH会议公布西安交大二附院治疗的全部57例病人数据。同时国内外多家公司公布BCMA靶点的CAR-T一期剂量爬坡的临床数据。尽管大多为剂量爬坡阶段数据，有些仅仅为低剂量组的试验数据，依然展示出较高的客观缓解率（ORR）、完全缓解率（CR），证明BCMA确实是治疗多发性骨髓瘤的优秀靶点。

横向比较数据优异，传奇弯道超车可期。横向比较而言，南京传奇的CAR-T药物结构独特，在已治疗病人数量、客观缓解率（ORR）、完全缓解率（CR）、病人体内微小残留病灶（MRD，与病人的复发紧密相关）、无进展生存期（PFS）等指标上处于行业领先地位，且安全性可控可耐受。公司CAR-T弯道超车的确定性进一步提高。

JJ/传奇的CAR-T药物：结构独特，疗效出色，不良反应低

在本次ASH会议上，西安交大二附院汇报了由南京传奇支持的研究者发起的单臂、开放式1期临床研究的最新数据，评估新型嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法LCAR-B38M对复发/难治性多发性骨髓瘤晚期患者的疗效。最新成果显示靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的CAR-T细胞疗法具有深入持久的疗效、可控且可耐受的安全性。在该研究者发起的试验中，临床中心西安交大二附院是患者招募入组的主要负责方（57人）。参与研究的其他医院、医院医院共招募了17名患者。此三处试点的数据将由其临床研究者以后另行发布。

入组病人：参与临床研究的57位患者中位年龄为54岁（范围27-72岁），这些患者此前接受过的治疗的中位线数为3（范围1-9），74%的患者入组时为Durie-Salmon分期III期。病人接受环磷酰胺进行淋巴细胞消除，回输中位剂量0.5xCAR-T细胞（0.07-2x）。

研究结果：总缓解率为88%！74%的患者达到了完全缓解(CR)；4%的患者达到了很好的部分缓解(VGPR)，11%的患者达到了部分缓解(PR)。特别指出的是，42名达到完全缓解的患者中，骨髓流式细胞检测显示，39名患者(68%)的微小残留病灶(MRD)呈阴性。中位缓解持续时间(DOR)为16个月，所有收治病人的中位无进展生存期(PFS)为15个月。达到完全缓解的患者的中位无进展生存期为24个月。

不良事件：最常见的不良事件为发热(91%)、细胞因子释放综合症(CRS)(90%)以及血小板减少(49%)和白细胞减少(47%)。65%的患者报告了3/4级不良事件，最常见的是白细胞减少(30%)、血小板减少(23%)和谷草转氨酶升高(21%)。大部分细胞因子释放综合症为轻度，包括1级(47%)、2级(35%)和3级(7%)。细胞因子释放综合症发生的中位时间为第9天（范围1-19天），中位持续时间为9天（范围：3-57天）。1名患者显示了神经毒性，包括1级失语症、情绪激动及类癫痫症状。17名患者在研究期间或随访期间死亡：死亡原因为疾病进展（PD，14人）、疾病进展后自杀（1人）、食道炎（1人）以及肺栓塞和急性冠脉综合症（1人）。

全球多发性骨髓瘤CAR-T治疗的临床数据进展一览

本次ASH会议上，新基、Bluebird、诺华等多家药企公布了BCMACAR-T多发性骨髓瘤治疗领域的最新临床进展。以下全面跟踪总结了这些主要公司的重点产品和最新临床数据情况。

Celgene（新基）：全面布局BCMACAR-T

作为当前全球多发性骨髓瘤领域药物销售额市占率最高的药企，Celgene（新基）在多发性骨髓瘤领域的管线布局十分丰富，仅以BCMA为靶点的CAR-T就包括：与Bluebird合作的bb/bb7、通过收购Juno获得的JCARH等。此外Celgene管线中还有以BCMA为靶点的双特异性抗体和ADC药物。

主要CAR-T产品进度：bb已经于年12月进入确证性临床，bb7和JCARH处于一期阶段。

从3个产品的设计上来看，主要的区别在于T细胞类型的不同，以及JCARH的scFv为人源。

Celgene/Bluebird：bb二期临床入组完毕，稳步向一线推进

入组条件：对于bb而言，每个细胞上表达约个BCMA受体就可以激活bb，人体骨髓瘤细胞BCMA表达量约-0BCMA受体，故接受bb治疗不需要提前进行BCMA表达的体外诊断。病人入组前需接受过3种及以上疗法治疗（1期试验中位疗法数为7）。回输bb前病人需要接受氟达拉滨（fludarabine）和环磷酰胺（cyclophosphamide）清除淋巴细胞。

一期临床试验数据：年6月ASCO会议上，Bluebird根据病人回输CAR-T细胞的剂量高低公布1期临床爬坡数据。高剂量组（x，22例病人）：ORR=95.5%，PR=9.1%，VGPR=36.4%，sCR/CR=50%。中剂量组（=x，14例病人）：ORR=57.1%，PR=7.1%，VGPR=7.1%，sCR/CR=42.9%。低剂量组（50x，3例病人）：ORR=33.3%（1/3）。在x-x剂量中，ORR=80.6%。

副作用方面，两个剂量均未出现4级细胞因子风暴，分别出现2/7例3级。

bb用于末线治疗的二期验证性临床病人入组已经完成（n=），主要的临床终点指标是ORR，预计年获批上市。bb用于三线、二线治疗的病人入组即将开始，一线治疗的方案也正在探讨中，有望于年推出。

Celgene/Bluebird：bb7一期试验低剂量组展示良好数据

产品差别：bb与bb7物理结构一样，但是T细胞类型有所不同，bb7在细胞培养过程中使用PI3K抑制剂，增加长寿命、记忆T细胞的数量，从而使制备出的CAR-T细胞更持久、更有效。

试验设计：一期预计入组病人50位，需接受过3种或者以上疗法的治疗。在剂量爬坡阶段要求BCMA表达≥50%。病人回输bb7之前需要接受氟达拉滨（30mg/m2）和环磷酰胺（mg/m2）3天以清除淋巴细胞。主要的临床终点指标为：AEs（不良事件）、DLTs（Doselimitedtoxicity，剂量限制性毒性）。其它次要终点包括：ORR、PFS、OS、MRD、CAR-T细胞扩增和存活时间等。

试验结果：爬坡阶段最低剂量组（x）12名病人的数据：ORR=83%，CR=25%。从目前的数据来看，bb7有望取得比bb更好的效果：x剂量组bb7的ORR=83%vsbb的ORR=57.1%。

不良事件：目前可评估的12名患者中，67%的病人经历了细胞因子释放综合症，其中大多为1级/2级，只有1位3级，没有出现4级。3名患者经历了神经毒性，其中1、2、4级各1位。1位病人经历了DLT（4级脑病和3级细胞因子释放综合症）；1位病人经历了静脉导管感染（catheter-relatedinfection）；4位病人经历了1项或多项严重不良事件。

Celgene/Juno：JCARH：1期试验展示良好的数据

新基收购Juno后，获得Juno的BCMA靶点CAR-T产品JCARH。

产品介绍：JCARH：BCMA靶向CAR-T产品，慢病毒转录的全人源scFv，4-1BB共刺激和CD3z激活结构域，使用1：1比例的CD4/CD8T细胞进行培养，富含Tcm细胞。

试验介绍：当前发布的数据为1期爬坡阶段的临床试验数据，目的是验证安全性并确定2期研究的剂量。

入组条件：病人需接受过3种以上的治疗，包括自体干细胞移植，一种蛋白酶体抑制剂，免疫调节药物和抗CD38单克隆抗体。回输JCARH前2-7天需接受3天氟达拉滨（30mg/m2）和环磷酰胺（mg/m2）以清除淋巴细胞。

ASH正式会议报告的数据：

入组病人：已有44例病人回输了JCARH（分为3种剂量）。病人前期接受治疗的中位数为7（3-23）种，77%的病人有高风险的细胞遗传学。

数据结果：本次ASH会议汇报的数据中位随访期11周，在所有回输CAR-T的病人中，ORR=82%，CR=27%，VGPR=21%，PR=34%。在最低剂量50xCAR-T细胞组，ORR为79%，sCR/CR为43%。

不良事件：71%病人经历了1级或者2级的细胞因子释放综合症，9%的病人经历了3级或者4级。18%的病人经历了1级或者2级神经毒性事件，7%经历了3级或者4级。其它常见不良事件为中性粒细胞减少症（neutropenia，86%）、贫血（anemia，50%）、血小板减少（thrombocytopenia，43%）和感染（infection，14%）。

Celgene/MSKCC：MCARH：治疗效果与剂量有关

产品简介：MCARH：有截短的表皮生长因子受体安全开关、第二代人源BCMA自体CAR-T

试验类型：MCARH人体剂量爬坡的一期试验。剂量分为4组：（1）72x，（2）x1，（3）x，（4）x。

入组病人：ASH会议摘要报告的病人最晚年12月6日入组，数据截止日期年7月16日。治疗病人数11人，先前中位治疗方法数6（4-14）种。所有的病人此前都接受过蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物、抗CD38单克隆抗体和高剂量美法仑/干细胞移植的治疗。

治疗结果：可评估患者人数11人，其中较低剂量组（≤x）6人，较高剂量组（≥x）5人。高剂量组ORR=%（5/5）。总体ORR=64%，VGPR=45%，PR=18%，中位反应持续时间为天（17-天）。

不良事件：可评估患者数10：没有出现DLTs；细胞因子释放综合症：1-2级40%（4/10），3级20%（2/10），没有出现4级和5级；1名患者发生2级脑病，没有3级或者以上的神经毒性事件；3个病人使用了妥珠单抗。

本次试验反应：（1）MCARH的峰值扩增、持续时间以及临床反应的持续时间与剂量相关：两个较低剂量组（n=6）外周血中的峰值扩张较低（平均14,copies/μL；N=6）；较高剂量组平均峰值扩张为90,copies/μL。（2）反应的持续时间也与剂量有关：临床反应持续6个月以上的人数，高剂量组为60%（3/5），而低剂量组为1/6。两位患者在7.5+和10个月以上的随访中持续做出回应（VGPR）。

Novartis/Penn：早期记忆表型T细胞增加CAR-T细胞扩增和治疗效果

产品名称：BCMACAR-T

试验设计：入组病人分为3组：1）剂量为x的CAR-T细胞；2）环磷酰胺(Cy)1.5g/m2+x的CAR-T细胞；3）环磷酰胺(Cy)1.5g/m2+x的CAR-T细胞。

入组病人：接受的先前治疗线数中位数为7。

试验结果：可评估病人25名：第1组（n=9）：ORR=44%（4/9，1sCR，2VGPR，1PR）；第2组（n=5）：ORR=20%（1PR））；第3组（n=11）：ORR=64%（7/11，1CR、3VGPR、3PR）。

研究结论：此项研究中发现，BCMACAR-T在多发性骨髓瘤患者中的扩增和反应与肿瘤负荷和其他的指标（年龄、诊断时间、先前接受疗法数量、回输CAR-T前的预处理等）没有关系。但是白细胞分离产品中较高的CD4：CD8T细胞的比率与体内BCMACAR-T的扩增和临床反应有关。更高频率的CD45RO-CD27+表型的CD8T细胞改善CAR-T的扩增。对制造数据的分析发现，细胞培养开始时较高的CD4：CD8比率与较大的扩增和响应（与扩增的关联程度高于响应）有关，但是T细胞的绝对数量和最终BCMACAR-T中的CD4：CD8的比率与扩增和响应无关。制造期间的体外扩增与体内扩增有关，但是并不能直接预测响应。在输注BCMACAR-T时，PB（外周血）或BM（骨髓）内的总T细胞的频率、CD8T细胞、NK细胞、B细胞和CD3+CD56+细胞与BCMACAR-T的扩增和临床反应无关。输注前较高的PB和BM中较高的CD4:CD8比率与扩增有关，但是与响应无关。

总结：BCMACAR-T的扩增和响应与T细胞收集和制造前的某些免疫学特征有关：保存正常的CD4:CD8比率，提高拥有CD45RO-CD27+表型的CD8T细胞频率。表明多发性骨髓瘤患者中免疫系统失调较小的患者可以产生更有效的CAR-T细胞。该试验为优化病人选择、T细胞搜集的时机、制备技巧提供了思路。

PoseidaTherapeutics：新型设计，非病毒载体，不良事件显著降低

产品介绍：P-BCMA-是一种新型的CAR-T细胞疗法，靶点是MM细胞中高表达的BCMA。它的设计可以提高有效性，并通过减少抗原性、去除强直信号、加入安全开关和使用CAR+早期记忆T细胞等来减少毒性。P-BCMA-没有采用传统的抗体，与CD3ζ/4-1BB信号结构域融合的是抗BCMACentyrin。Centyrin是全人源蛋白，具有高亲和力，但是更小，更稳定且可能具有更少的免疫原性。P-BCMA-使用公司特有的piggyBac(PB)DNA修饰系统生产，只需要质粒DNA和mRNA，不需要病毒载体。这种不使用病毒的生产方法降低了成本，并且可以产出纯化的CAR+细胞群，使其主要由记忆T细胞组成。更高的容量可以插入更多其他基因：安全开关可以在副反应发生时，在体内迅速消灭CAR-T细胞；选择基因可以选择、富集CAR+的细胞。这些特征预计可以达到更好的治疗效果。P-BCMA-在患有恶性人MM.1S和p53-/-MM.1SMM的NSG小鼠中的有效性数据已有报道（Hermanson，AACR2）。对照组的小鼠生存期很短，而P-BCMA-处理组的小鼠的肿瘤负荷减小至可检测的下限，并且复发的肿瘤在没有进行再次处理的情况下得到自发控制。

试验类型：人体剂量爬坡的一期临床。

治疗方案：用于3线以后治疗，没有BCMA表达的具体要求。经过标准的3天环磷酰胺（mg/m2/天）/氟达拉滨（30mg/m2/天）预处理后，单次静脉注射P-BCMA-。

ASH正式会议报告的数据：

入组病人：已接受治疗病人数：23人，分为5种剂量。患者年龄中位数为61岁，其中13名患者被认为是高风险患者，包括高风险细胞遗传学患者。大多数患者接受了六种或更多的先前治疗。91％的患者接受了抗CD38单抗治疗，86％的患者接受了自体干细胞移植手术。

临床结果：可评估患者19位，15位显示出有意义的反应，其中sCR/CR、VGPR/PR合计13位，2位MR（在最近两个月内接受治疗，且在持续好转中）。其中，5位为sCR，包括MRD阴性CR或者VGPR。在预期的2期临床的剂量水平，ORR=%。在这个剂量水平：1个PR（MRD-）、1/2的病人为VGPR（等待骨髓活检），1/3病人为VGPR（骨髓中没有可检测到的疾病）。

不良事件：在第14天和第21天之间观察到峰值T细胞扩增，其比通常在其他CAR-T疗法中观察到的5至14天峰值扩增更缓慢，并且较少的急性细胞因子释放和其它副作用。没有观察到剂量限制性毒性（有2个病人输注剂量超过0x）。最高的两个剂量水平没有病人发生细胞因子释放综合症或者神经毒性事件。P-BCMA-在试验中展示出良好的耐受性，仅观察到两个轻微和短暂的疑似细胞因子释放综合症（CRS），两名患者均未接受IL-6抑制剂或类固醇治疗。疑似CRS的两名患者中，峰值测量的IL-6水平（CRS的可疑相关标志物）低于50pg/ml，远低于通常与有意义或严重CRS相关的水平。观察到一例疑似神经毒性（4.8％），并用IL-6抑制剂和类固醇治疗。没有报道剂量限制毒性。迄今为止，没有任何患者使用安全开关。

试验结论：P-BCMA-疗效显著，相似剂量下比较有利，显著降低CRS发生率且无神经毒性。

CARsgen（科济生物）：有效率高，不良事件少

产品简介：CT：抗BCMA的人scFv，CD3-ZetaT细胞激活结构域连接，细胞内4-1BB

试验设计：主要结果指标是不良事件（AEs）的发生率，包括剂量限制性毒性（DLT）和CART相关的AE。

治疗方法：在接受单剂量输注CTCAR-T细胞之前，患者每天用20-25mg/m2氟达拉滨和-mg/m2环磷酰胺进行淋巴细胞清除2-4天。在疾病进展的情况下，可以基于研究者对疾病状态评价，根据BCMA的表达和CAR-T持续性的评估再次对患者进行给药。大多数登记的患者接受单剂量的×个细胞（1个接受50×个细胞的患者和1个输注×个细胞的患者）。

入组病人：先前包括蛋白酶体抑制剂，免疫调节剂和抗CD38单克隆抗体等≥2种治疗方案中失败的患者。

ASH正式会议报告的数据：

临床数据：截止年7月12日，共有17例R/RMM受试者接受CT输注，剂量范围为50-x，输注后观察期为10-天（中位92天）。目前可评估患者数14位，ORR=%，CR=36%，VGPR=43%，PR=21%。

不良事件：细胞因子释放综合症29%（5/17，2级4例，3级1例）。使用托珠单抗等治疗后均于3-6天内症状缓解。

ASH摘要报告的数据：

结果：截止年7月10日，16名患者接受治疗。患者先前接受不同治疗方案的数目中位数为4（2-10），56％（9/16）患者接受过自体或同种异体干细胞移植。在16名患者中，未观察到神经毒性和剂量限制性毒性（DLT）。最常见的≥3级CAR-T相关不良反应分别为3例血小板减少（19％），3例白细胞减少（19％），2例贫血（13％），2例中性粒细胞减少（13％），2例发热（13％）。3名患者出现CRS：1名3级，1名2级和1名1级，托珠单抗给药后迅速恢复。

可评估患者数13位：ORR=%。12名患者在4周内迅速反应：PR=33%（4/12），VGPR=50%（6/12），CR=17%（2/12）。≥x剂量组（n=12）：5位患者在治疗后8周获得CR。12/13的患者持续反应。有一位患者在第12周复发，并在第16周重新输注CT。所有患者在CT输注后第3天都具有可检测的CAR-T扩增。在第7天（5/13），第14天（6/13）和第21天（2/13）发现扩增峰。11/13例患者的CTCAR-T细胞持续存在长达4-6个月。唯一复发的患者在13名患者中具有最低的CAR-T扩展峰值，表明CAR-T扩增和反应结果之间可能存在相关性。

HRAIN（恒润达生）：数据良好，获得中国正式临床试验批件

产品简介：γ-逆转录病毒介导的第二代CAR，4-1BB共刺激结构域，剪接的表皮生长因子受体（tEGFR）作为安全开关

试验NCT：研究者发起的临床研究，评估BCMACAR-T产品安全性和可行性

治疗方法：在CAR-T输注之前，患者接受氟达拉滨（fludarabine）和环磷酰胺（cyclophosphamide）清除淋巴细胞；剂量为9xCAR+细胞/kg。

入组病人：患者接受过包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂等至少3种治疗方案，并且在浆细胞上具有超过5％的BCMA表达的患者（一名髓外浆细胞瘤患者不表达BCMA）。

ASH正式会议报告的数据：

试验数据：可评估的20例受试者中，ORR=85%，CR=45%，VGPR=25%，PR=15%。

不良事件：9名患者出现细胞因子释放综合症，3级及以上为1名。

ASH摘要报告的数据：

试验结果：可评估患者14名：ORR=79%（11/14），sCR=21%（3/14），CR=29%（4/14），MRD阴性14%（2/14），VGPR=14%（2/14）。在这些患者中观察到CAR-T细胞的扩张和持续存在。观察到两名早期登记患者的持久缓解，持续的客观反应（1sCR和1VGPR）持续超过15个月。

不良事件：截至ASH摘要数据，最常见的非血液学3级不良事件为肺炎，低磷血症和低钙血症（14例患者中有2例），发热，细胞因子释放综合症和神经毒性（14例中有1例）。所有毒性完全可逆。

恒润达生的BCMACAR-T凭借优良的IIT数据，已获得中国正式的临床试验批件。此为恒润达生的第3张CAR-T临床试验批件。

多发性骨髓瘤其它免疫治疗的新进展：双特异性抗体、ADC

除了以BCMA为靶点的细胞治疗数据，本次ASH会议上也报告了以BCMA为靶点的双抗和ADC药物的临床数据。

Amgen（安进）：AMG双抗合适剂量下显示较高的缓解率

AMG：抗BCMA双特异性T细胞衔接抗体（BiTE??）

靶点：BCMA+CD3

背景：BCMA是TNF受体家族的成员，在多发性骨髓瘤细胞和浆细胞上表达。AMG在肿瘤细胞和浆细胞上结合BCMA，在T细胞上结合CD3，导致T细胞介导的BCMA阳性细胞裂解。

研究目的：首次人体一期剂量爬坡试验；验证安全性和耐受性以及抗肿瘤活性。

患者：前期经过2线治疗（包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂）

12月ASH会议数据：

试验结果：已经有42位二线治疗失败的患者接受了AMG的治疗，剂量在（0.2toμg/day(d)），有临床反应的患者13名，其中7名为CR。即，可评估的42名患者中ORR=31%（13/42），CR=17%（7/42）。

在ug/d的剂量（n=10）下：ORR=70%（7/10），CR=40%（4/10，且为MRD阴性的sCR）。其中6名病人仍处于响应中（已到5个月）。在μg/d剂量下观察到一个剂量限制性毒性（外周多发性神经病，在静脉内免疫球蛋白和皮质类固醇治疗后改善至基线）。

不良事件：细胞因子释放综合症（CRS）：（16/42，1级=13；2级=2；3级=1）。有严重不良反应（48％，20/42）的患者中，17名需要住院治疗，4名患者住院时间延长。严重的不良事件包括：感染（12/42），周围神经病变（2/42），以及肝功能衰竭（1/42），心力衰竭（1/42），水肿（1/42），胆道梗阻（1/42），脊髓压迫（1/42），肾衰竭（1/42）和体重减轻（1/42）。与治疗相关的严重不良事件包括周围神经病变（2/42，均为3级）和水肿（1/42，3级）。两名患者在研究中由于与治疗无关的不良反应死亡。一名患者（剂量50μg/d）在第一轮治疗后并发流感和曲霉病导致的急性呼吸窘迫死亡，与治疗无关；第二名患者在治疗过程中由于继发病毒感染的肝功能衰竭死亡。在该研究中，确定μg/d是不可耐受的，在该剂量下治疗的三名患者中有两名经历剂量限制性毒性。

结论：BCMA靶向的双特性抗体免疫治疗初步的人体数据展示出良好的结果。剂量小于等于μg/d剂量时没有明显的毒副作用（病人先前接受的中位疗法数为4）。Phase1b将于年1季度开始。

GSK：ADC数据优于现有药物，逊色于细胞治疗

年ASH会议上，GSK已经公布以BCMA为靶点的ADC药物在临床一期（爬坡及拓展）阶段的优良数据。

产品介绍：GSK：抗体偶联药物（人源化Fc增强的抗BCMA抗体+MMAF）

试验：BMA159：首次评估GSK在复发/难治性多发性骨髓瘤患者中的安全性和临床功效。

试验设计：在剂量爬坡阶段，38名受试者接受0.03mg/kg至4.60mg/kg的剂量治疗，随后35名受试者接受3.40mg/kg剂量的治疗。病人之前多数接受5线以上治疗。

试验结果：可评估人数35名：ORR=60％（21/35；95％CI42.1-76.1），CR=9%，VGPR=43%，PR=9%，mPFS=7.9个月。

未来值得期待的研发进展：异体CAR-T

在年ASH会议上，CRISPRTherapeutics展示了其针对BCMA靶点的异体CAR-T产品CTX的小鼠模型结果。

产品设计：CTX使用CRISPR/Cas9系统敲除了TCR和1类MHC，并在TRAC位点特异性插入了CAR。由于有控制的插入，CTX可以持久地高表达CAR，并且针对BCMA阳性细胞系表现出特异性的细胞毒性和分泌细胞因子。

试验结果：在多发性骨髓瘤的小鼠模型中，CTX显示出持久性，并可以彻底消除肿瘤细胞。与未接受治疗的小鼠相比，经治疗的小鼠的存活时间显著延长。该产品的人体试验数据值得期待。

总结：南京传奇数据优异，进度领先

综上，横向比较而言，在多发性骨髓瘤这一治疗领域，金斯瑞子公司南京传奇的CAR-T结构独特，在已治疗病人数量、客观缓解率（ORR）、完全缓解率（CR）、病人体内微小残留病灶（MRD，与病人的复发紧密相关）、无进展生存期（PFS）等指标上处于行业领先地位，且安全性可控可耐受。公司CAR-T弯道超车的确定性进一步提高。

金斯瑞盈利预测：生物药CDMO+工业酶驱动未来3年业绩稳健增长

我们维持前期深度报告《金斯瑞生物科技：创新无价》（1031）中的预测：预计金斯瑞研发最快的细胞治疗产品（BCMACAR-T）将于2-3年后商业化（-年上市），上市之前细胞治疗业务收入主要是来自强生的首付款的分期确认。未来3年公司业绩的增长驱动力来自于生物药CDMO业务和工业酶业务，同时生命科学CRO业务也将维持稳健增长。

1、生物科学服务及产品：未来3年保持20-30%增长。

（1）生命科学（基因合成）CRO领域：金斯瑞有望维持在基因合成领域的领先地位。考虑到该领域未来5年的复合增速为15%，我们预计公司基因合成相关业务未来增速在15-20%。（2）生物药CDMO业务：预计18年增长在%以上，受益于行业高景气度，未来3年有望维持50%以上的增长。

2、工业酶：产能待释放，利润率提高空间大，预计未来3年增长有望达50-60%。

3、细胞治疗业务：强生首付款摊销+后续里程碑费用。预付款分为授权及服务收入，授权费用分别于年、年上半年确认0万美元、万美元，服务费用将会通过9年进行收入确认，-年每年确认万美元。里程碑款项主要从：治疗管线的推进、生产制造销售的推进以及区域扩张的阶段进行确认。

毛利率和费用率方面：

毛利率：细胞治疗收入带动毛利率提升，工业酶增长快，但毛利率低（目前约20%，有望提升至50%）。整体来看毛利率水平可维持65%以上。

销售费用率：年上半年公司销售费用显著增加（同比增长84.5%），主要是由于公司聘请了更多有经验的销售人员，并提供激励待遇，且设立金斯瑞欧洲公司，以进一步拓展欧洲市场。考虑公司每年均有细胞治疗收入确认，预计未来3年销售费用率维持在稳定水平。

管理费用率：BCMA靶点的CAR-T产品LCAR-B38M进入中国和美国的正式临床试验之后，公司研发费用大幅增长。包括研发费用之后，预计管理费用率较年之前有大幅提升。

财务费用率：当前公司并无有息贷款，暂时不发生财务费用。

综上，我们预计金斯瑞-年营业收入分别为2.17/2.55/3.17亿美元，增速分别为42.1/17.4/24.5%，归母净利润分别为//万美元，增速约为13.1/27.8/15%，EPS为0./0./0.美元（约0.13/0.16/0.19港元），当前股价对应PE为95.88/75.01/65.20x。

估值和投资建议：安全边际高，CAR-T弹性大，维持“买入”评级

参照港股的制药龙头、生物技术、生物药CRO龙头公司进行估值比较。当前港股生物药CRO龙头药明生物市值亿港元，估值x（TTM）；创新药龙头百济神州尚未实现盈利，市值亿港元。金斯瑞市值仅亿港元，但细胞治疗平台有望持续研发出新产品，价值将逐步反应，未来弹性大。

经过过去16年发展，金斯瑞已是基因合成领域的全球龙头企业，在基因改造与分子生物学领域有深厚的技术与人才储备，从而奠定了公司在生命科学研究服务、生物药CRO/CDMO、细胞治疗以及工业酶菌种改造方面的竞争优势。金斯瑞未来快速成长的确定性较高，细胞治疗的价值弹性大。

预计金斯瑞-年主要基于原有业务的营业收入分别为2.17/2.55/3.17亿美元，增速分别为42.1/17.4/24.5%，归母净利润分别为//万美元，增速约为13.1/27.8/15%，EPS为0./0./0.美元（约0.13/0.16/0.19港元），当前股价对应PE为95.88/75.01/65.20x。在生物药CDMO和工业酶业务高增长的驱动下，公司未来3-5年收入稳健增长，细胞治疗的高研发费用可由强生的首付款和里程碑付款覆盖，而细胞治疗业务的爆发性成长的业绩贡献将自年开始体现。

根据分类加总估值法，估算目前公司原有业务和BCMACAR-T推进至二线治疗的价值合计28.38-29.49港元。而通过与海外对标，我们认为南京传奇的细胞治疗平台价值在亿美元以上，随着LCAR-B38M临床和商业化的推进，细胞治疗的平台价值将逐步反映在公司市值中。若金斯瑞传奇的其它细胞治疗在研产品也取得实质性进展，则公司的价值又将显著提高。公司股价大幅调整之后，当前股价仅12.12港元，估值安全边际高，细胞治疗业务带来的市值向上的弹性巨大，维持“买入”评级。

风险提示

（1）细胞治疗临床进度不达预期：LCAR-B38M的中、美临床进度低于预期。

（2）细胞治疗研发费用支出大幅增加造成整体业绩不达预期：公司将与强生共同推进LCAR-B38M在全球的临床试验，海外创新药临床费用支出普遍较高。除LCAR-B38M外，其它产品公司将先在国内进行研究者发起的临床研究（IIT），随后中美双报。未来可能会出现研发支出超预期，影响当期利润的情况。

（3）细胞治疗后续临床数据不达预期：创新药研发具备较大的不确定性，先前的优异数据不能保证后续临床进展的顺利，进一步的扩大样本临床试验或时间延长后的临床试验数据可能出现复发或较前期数据变差的情况。

（4）细胞治疗药物上市之后，商业化销售不达预期：不同于传统药物批量生产，细胞治疗药物属于个体化治疗，商业模式欠妥或市场竞争加剧，将导致销售不达预期。

（5）生物药CDMO业务发展不达预期：公司生物药CDO业务收入增长放缓或者生物药GMP设施进度低于预期。

（6）工业酶业务增长不达预期：工业酶业务收入增长放缓或者利润率的提升低于预期。