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干燥综合征分类标准的变迁
文章来源：高免疫球蛋白血症 发布时间:2019-4-21 12:49:34 点击数： 次
来源：上海岳阳风湿平台
随着对干燥综合征认识的深入，干燥综合征的分类标准也在不断地制定，不同的分类标准有不同的侧重点和制定目的，但由于干燥综合征的疾病本质仍未被完全揭示，至今仍没有一个分类标准能作为诊断标准使用，接下来我们就来回顾一下干燥综合征分类标准的演变史。
Bloch标准基于上世纪六十年代对干燥综合征的认识，Bloch等在年提出将干燥性角膜结膜炎、口腔干燥、明确的结缔组织病三项至少符合两项分类为干燥综合征。Bloch等根据是否合并其他结缔组织病，将干燥综合征分为不同的组别进行临床、病理及血清学观察，发现仅有干燥性角膜结膜炎和口腔干燥的患者组也普遍存在高免疫球蛋白血症，且血清中可检测到类风湿因子和抗细胞核及胞质抗原的自身抗体，提示干燥综合征即使不合并其他结缔组织病，也同样存在免疫学异常，从而首次提出原发性干燥综合征的概念。但是Bloch等提出的分类标准尚未涉及组织学的内容。
Shearn标准年Shearn提出了新的分类标准，肯定的干燥综合征：满足干燥性角膜结膜炎的客观依据或泪腺或唾液腺特征性组织学改变（大量淋巴细胞浸润及导管改变，同Morgan和Castleman的描述）。可能的干燥综合征需3条符合2条：①反复发作或慢性自发性腮腺肿胀；②无法解释的口腔干燥；③存在结缔组织病。当时Shearn认为干燥性角膜结膜炎和特定的组织学改变是干燥综合征的特征性变化，两者满足其一便可分类。
旧金山标准Sj?gren的工作使干燥综合征眼部受累有了客观的诊断依据，但是口腔干燥的诊断主要还是通过患者主观的感觉或仅依靠唾液流率判断，然而这些临床表现并不具备特异性。慢性口干可能由于抗胆碱能药物的使用、头颈部放疗史、糖尿病，甚至气候、饮食等原因所致。黏膜改变和猖獗龋齿只是慢性口腔干燥的特征，而非特异于干燥综合征。腮腺肿大虽然常见于干燥综合征，但也可以由腮腺导管疾病、病毒或细菌感染、慢性肉芽肿性疾病、过敏反应、淋巴瘤或腮腺肿瘤所致。因此，口腔干燥无法作为一项理想的分类条目。
鉴于唇腺活检的诊断与鉴别诊断价值，Daniels等认为应当用客观的唇腺活检替代口腔干燥的主观诊断，并在年提出了干燥综合征的旧金山标准。肯定的干燥综合征需要以下3项符合至少2项：①满足干燥性角膜结膜炎的客观依据；②存在结缔组织病；③唇腺活检分级达到4级（淋巴细胞灶＞1）。可能的干燥综合征：仅有干燥性角膜结膜炎的客观依据或存在结缔组织病＋唾液流率减少。该标准首次采用唇腺活检。
哥本哈根标准年Manthorpe等提出的哥本哈根标准仍推荐传统的对于干燥综合征的理解，即Bloch等提出的分类标准，但较Bloch标准提出了更为具体的干燥性角膜结膜炎和口腔干燥的定义。干燥性角膜结膜炎被定义为以下3项试验中的2项阳性：①Schirmer＇s试验少于10mm/5min；②泪膜破裂试验＜10s；③定量孟加拉红染色试验（vanBijsterveld评分）大于4分/眼。口腔干燥被定义为以下3项试验中的2项阳性：①唇腺活检分级达到4级（淋巴细胞灶＞1）；②未刺激的唾液流率＜1.5mL/15min；③腮腺造影或涎腺同位素检测阳性。这种必须同时满足至少2项的诊断标准可以避免仅依赖单项试验所带来的误诊。
尽管在哥本哈根标准推出时已明确干燥综合征存在包括抗SSA和抗SSB的自身抗体，但该标准并未突出干燥综合征自身免疫的证据。依据哥本哈根标准纳入的患者存在较高的异质性，从明确的干燥综合征到外分泌腺萎缩的老年人群均可被该标准纳入。
加州标准为用于发病机制的研究，Fox等在年提出了一套同质性较强的分类标准：①客观的干燥性角膜结膜炎依据（Schirmer＇s试验少于9mm/5min+孟加拉红或荧光染色阳性）；②客观的口腔干燥依据（口干症状+刺激下唾液流率＜1.5mL/3min）；③小唾液腺活检见广泛淋巴细胞浸润（Greenspan范围内每4mm2范围内至少有2个淋巴浸润灶）；④存在系统性自身免疫依据（类风湿因子滴度＞1∶或抗核抗体（antinuclearantibody，ANA）滴度＞1∶或SSA/SSB抗体阳性）。除外淋巴瘤、移植物抗宿主病、获得性免疫缺陷及结节病。符合全部4条分类为确定的干燥综合征，符合其中3条分类为可能的干燥综合征。
该标准的纳入条件较为严格，患者须同时满足唾液腺、泪腺的客观受累且有系统性自身免疫的客观依据，早期发病或发病程度较轻者可能无法达到该分类标准的要求。
欧洲标准在年第一届国际干燥综合征研讨会举办前，世界各地的学者已制定了一些干燥综合征分类标准，如哥本哈根标准、加州标准、日本标准、希腊标准等，但是这些标准都缺乏敏感性和特异性的验证以及多中心临床研究，使这些标准无法被广泛接受。为了建立统一的科学交流语言，年欧洲干燥综合征分类标准研究小组开始了一项多中心研究，目标包括制定一套简单的干燥症状问卷、选择敏感性与特异性最佳的诊断试验、制定干燥综合征分类标准并验证该标准。
—年达成目标的第一阶段，即制定出初步的分类标准，来自11个国家的22个中心参与了第一阶段的研究，共提供例明确的干燥综合征病例和对照组。第二阶段的目标在于验证和改进初步分类标准的敏感性和特异性，来自13个国家的24个中心参与这一阶段的工作，提供了例全新病例和对照组，第二阶段目标于年完成。
最终于年提出欧洲标准，共分为6个部分：第1部分，眼部症状问卷（3个提问至少1个肯定回答）；第2部分，口腔症状问卷（3个提问至少1个肯定回答）；第3部分，眼部体征（Schirmer＇s试验＜5mm/5min和（或）定量孟加拉红染色试验（vanBijsterveld评分）大于4分/眼）；第4部分，组织病理学（小唾液腺活检灶性指数≥1）；第5部分，唾液腺受累依据至少1项（未刺激的唾液流率＜1.5mL/15min、腮腺造影或涎腺同位素检测阳性）；第6部分，SSA抗体和（或）SSB抗体阳性。如患者未合并任何潜在疾病，6项满足4项即可分类为原发性干燥综合征，如患者合并其他潜在疾病如任一结缔组织病，满足第1部分或第2部分加上第3、4、5部分任意2项即分类为继发性干燥综合征。分类前须排除淋巴瘤、获得性免疫缺陷、移植物抗宿主病、结节病、涎腺症、使用抗抑郁药、抗高血压药、副交感阻滞药和镇静剂史。值得注意的是，该分类标准还标注，若患者年龄大于60岁，Schirmer＇s试验和未刺激的唾液流率的诊断价值将不被考虑。
欧美合议标准欧洲标准被学界广泛的接受，大量的临床试验开始应用该分类标准。该分类标准采取的检测方式如Schirmer＇s试验、唾液流率、口眼症状的调查问卷等简便易行，但该标准有2个主要缺陷。首先，第4、6部分的诊断特异性最高，但仅满足另4部分也可满足分类要求，容易造成错误的分类。其次，该标准的6个部分中包含2个主观部分，会导致无主观症状的干燥综合征患者无法被纳入分类。
为了克服以上缺陷，欧洲干燥综合征分类标准研究小组与一组美国专家共同努力，重新分析了10个国家的16个中心提供的例病例，于年制定了改进的欧美合议标准。
欧美合议标准沿用了欧洲标准的框架，主要有以下改进。①分类规则上规定了必须包含第4或第6部分；客观指标即第3、4、5、6部分满足3条而不需要主观的第1、第2部分即可分类为干燥综合征。②为了增加分类标准的可行性和准确性，更加具体规定了诊断试验的标准，如强调了Schirmer＇s试验必须在非麻醉下进行、若该国未开展孟加拉红染色，可以角膜荧光素染色、结膜丽丝胺绿染色代替、腮腺造影依据RubinHolt评分系统、涎腺同位素检测依据Shell方法等。③在排除诊断中，将“使用抗抑郁药、抗高血压药、副交感阻滞药和镇静剂史”更改为“抗胆碱能药”、增加了“头颈部放疗史”及“丙肝病毒感染”、去除了“涎腺症”。
ACR标准欧美合议标准是目前应用最广泛、接受度最高的分类标准，但该分类标准仍不完美。该分类标准的标准化程度较差，可替代的诊断试验之间的诊断价值不同，如Schirmer＇s试验与角结膜染色的诊断价值不同，但这2项试验任选其一即可代表眼部体征阳性。口腔与眼部的主观症状特异性差，Schirmer＇s试验、唾液流率、涎腺同位素检测只能代表分泌腺的功能，而非干燥综合征所特异。
随着时代的发展，生物制剂越来越成为自身免疫病重要的治疗手段之一。由于生物制剂强大的生物学效应，要求临床试验所纳入的患者需有较高的同质性，尤其在发病机制方面。这也意味着疾病的分类标准项目必须清晰明确、易于实行且特异性高。从这一点看欧美合议标准并不令人满意。虽然加州标准的同质性很高，但其敏感性过低，使大量患者将无法被分类。为此美国国立卫生院资助干燥综合征国际合作联盟进行多国、多中心、多学科联合研究制定新的分类标准。此新的分类标准由美国风湿病学会于年发表，3项中满足2项即可分类：①SSA和(或)SSB抗体阳性，或类风湿因子阳性加上ANA≥1:；②眼表染色评分（ocularstainingscore，OSS）＞3分;③唇腺活检存在灶性淋巴性涎腺炎，灶性指数≥1灶/4mm2。
在干燥性角膜结膜炎的诊断上，ACR标准抛弃了过去的孟加拉红染色vanBijsterveld评分而采用了更安全的角膜荧光染色联合结膜丽丝胺绿染色的OSS评分。另一处变化在于IgG4相关性疾病也被加入排除标准中。
ACR/EULAR标准Rasmussen等利用欧美合议标准和ACR标准，分别评估了例患者腮腺和泪腺功能障碍和自身免疫的特点，并在例患者的亚组中进行全基因表达谱分析，结果发现，两个分类标准在大多数病例和基因表达分析中有较好的一致性。从临床或生物学的角度看，目前还没有明确的证据显示ACR标准比欧美合议标准的分类诊断价值高。直接比较两个分类标准的眼科染色方法，OSS评分将cut-off值设置为3使之过于敏感而降低了特异性。
针对自身免疫病的靶向药物的开发给干燥综合征的治疗带来了新的希望。但是，依据之前的分类标准，一些腺体外表现较干燥症状更显著的患者可能被误分类为其他结缔组织病。如果这些患者能被纳入新药的临床试验中，试验的结局可能与已发表的结果不同。因此，制定一项包含腺体外表现且获得ACR、EULAR批准的分类标准对药物临床研究显得尤为重要。
为了达到以上目标，由干燥综合征国际合作联盟团队和EULAR干燥综合征工作小组组成了国际干燥综合征分类标准工作组，于年制定出新的ACR/EULAR分类标准。
根据ACR/EULAR标准，患者应首先符合入选标准，包括至少1项干燥症状：①每日感到不能忍受的眼干持续3个月以上；②有反复的沙子进眼或砂磨感觉；③每日需用人工泪液3次或3次以上；④每日感口干持续3个月以上；⑤吞咽干性食物时需用水帮助，或者至少1条欧洲抗风湿病联盟干燥综合征疾病活动指数问卷（EuropeanLeagueAgainstRheumatismSSdiseaseactivityindex，ESSDAI）条目得到阳性选项。如符合纳入标准则进行评分，总分≥4分符合纳入标准：①唇腺活检存在灶性淋巴性涎腺炎，灶性指数≥1灶/4mm2（3分）；②抗SSA抗体阳性（3分）；③至少1只眼睛OSS评分≥5（或vanBijsterveld计分法≥4）（1分）；④至少1只眼睛Schirmer试验≤5mm/5min（1分）；⑤未刺激的唾液流率≤0.1mL/min（1分）。分类前排除颈头面部放疗史，活动性丙型肝炎感染（聚合酶链反应证实），获得性免疫缺陷综合征，结节病，淀粉样变，移植物抗宿主病，IgG4相关性疾病。该分类标准仅用于原发性干燥综合征，因为继发性干燥综合征通常被排除于药物临床试验外。
与ACR标准相比，ACR/EULAR标准改进点包括将OSS评分的cut-off值提升至5从而增加了该试验的特异性；根据数学算法和小组讨论认为抗SSB抗体、ANA和类风湿因子阳性的分类效能不足而摒弃了这些条目。与欧美合议标准相比，改进点包括把干燥症状作为入选标准而非分类条目，并且摒弃了涎腺造影和同位素检测。ACR/EULAR标准将ESSDAI条目作为入选标准，使干燥症状不明显而以系统症状为主的患者得以获得分类。在排除标准中，明确定义了丙型肝炎感染需聚合酶链反应证实。若患者先诊断淋巴瘤亦可分类为干燥综合征，因为干燥综合征可合并淋巴瘤，但干燥综合征的诊断可能会晚于淋巴瘤。新的ACR/EULAR分类标准目前仍需要更多的数据去验证其优势。
小结干燥综合征是一种多脏器累及的自身免疫疾病，虽以外分泌腺受累为特征，但又不局限于外分泌腺。目前干燥综合征缺乏客观的诊断金标准，并且发病机制仍未理解透彻。最接近诊断标准的是由风湿病专家根据干燥综合征的特征设定的分类标准，在诊断时仍需要结合风湿病专科医师的经验判断，因此干燥综合征的诊断仍然是临床医师的挑战。自从自身抗体和唇腺病理特征被发现后，干燥综合征在诊断方法上便缺少突破性进展，用于诊断的特异性生物标志物仍在探索中。一些新的诊断工具如超声、磁共振成像等均是极具潜力的早期疾病诊断工具，其无损伤、可重复的特点使其可同时担当病情监测工具。新的辅助检查技术和生物标志物可能在未来应用于分类标准，但这些诊断手段仍停留在对疾病表象的认识阶段，从分类标准进阶为诊断标准仍有赖于对疾病本质的充分理解。
参考文献：侯佳奇,薛鸾.干燥综合征的认识简史和分类标准的变迁[J].医学综述,(12):-.
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