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儿童X连锁无丙种球蛋白血症一
文章来源：高免疫球蛋白血症 发布时间:2019-7-16 14:48:50 点击数： 次
《儿童呼吸在线》主编申昆玲教授
殷勇 袁姝华
国家儿童医学中心／上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心呼吸科
中华实用儿科临床杂志２０１８年２月第３３卷第４期
通信作者：殷勇
Ｘ-连锁无丙种球蛋白血症是最常见的儿童原发性免疫缺陷病的类型之一，是一种常见于男性的抗体缺陷性疾病。主要是由于Ｂｒｕｔｏｎ酪氨酸激酶（ＢＴＫ）基因突变，患者外周血Ｂ淋巴细胞明显降低，免疫球蛋白（Ｉｇ）Ｇ、ＩｇＡ、ＩｇＭ亚型全面低下，造成患者免疫功能严重缺陷，临床上多在２岁内即出现反复的细菌感染，严重时可危及生命。定期补充丙种球蛋白可改善疾病预后。Ｘ-连锁无丙种球蛋白血症（ＸＬＡ）是儿童原发性免疫缺陷病（ＰＩＤ）最常见的类型之一，也是最早为人们所认识的一种抗体缺陷性疾病。１９５２年Ｂｒｕｔｏｎ首次报道了这种疾病，他发现１例反复发生严重细菌感染的男童其血清蛋白电泳中完全缺乏γ球蛋白峰。１９９３年Ｖｅｔｒｉｅ等通过定位克隆的方法找到了ＸＬＡ的致病基因—Ｘ染色体上Ｂｒｕｔｏｎ酪氨酸激酶（ＢＴＫ）基因。ＢＴＫ基因突变导致其编码的蛋白功能缺陷，使Ｂ淋巴细胞分化成熟障碍，无法由前Ｂ淋巴细胞分化为未成熟Ｂ淋巴细胞，导致外周血成熟Ｂ淋巴细胞缺失或数量减少，ＣＤ１９＋细胞通常＜０．０２，患儿血清中免疫球蛋白（Ｉｇ）Ｇ、ＩｇＡ、ＩｇＭ全面低下，机体体液免疫功能严重缺陷，临床上主要表现为反复出现的严重细菌感染，常危及生命。
１ 流行病学
ＸＬＡ是抗体缺陷病中最常见的一种，在ＰＩＤ中的比例可达６％～１１％。不同地区及人种中发病率的报道差异较大，活产儿的发病率报道中，瑞士约为１／２０００００，西班牙为１／２０００００００～１／１０００００００，挪威为１／２８５０００～１／１０００００，以色列为１／１６００００～１／２７０００，美国约１／３７９０００。我国从１９９９年已经开始原发性免疫缺陷病的登记工作，但国内目前尚无较准确的ＸＬＡ发病率的报道。上海儿童医学中心总结了单中心２０００年至２０１５年共１７４例ＸＬＡ患儿的临床特征及基因突变分析，是目前国内最大样本量的研究报道，但每年新发病例仍远低于预估的水平，提示仍有相当数量的患儿未能诊断，值得注意的是，自２００７年后ＸＬＡ的诊断数量明显增加，提示医师对疾病的认识及识别能力得到提高。
２ 临床特征
与其他免疫缺陷病相比，ＸＬＡ发病年龄较早，但由于受到母体免疫系统的保护，一般在出生６个月至２岁开始发病，也有一些病例到成年甚至更晚才发病。由于外周血Ｂ淋巴细胞显著降低或缺失，各类免疫球蛋白缺乏，容易出现反复发生的化脓性细菌感染。反复发生的中耳炎通常是在诊断ＸＬＡ之前最常出现的症状，而大约６０％的患儿是因为出现严重的甚至危及生命的重症感染，包括肺炎、肺脓肿、脑膜炎、脓毒症、蜂窝织炎或化脓性关节炎之后，才被临床医师考虑到患儿存在免疫缺陷病的可能。ＸＬＡ患儿的各系统均可受累。
２．１ 呼吸系统 ＸＬＡ患儿感染部位以呼吸道最为常见，约９４．２５％的ＸＬＡ患儿会出现呼吸道感染，虽然上呼吸道感染更为常见，但包括支气管炎、肺炎在内的下呼吸道感染的发生概率仍高达７７．０１％。由于ＸＬＡ患儿无法对流感嗜血杆菌及肺炎链球菌疫苗抗原产生抗体反应，在诊断ＸＬＡ之前这２种病原的感染非常常见，甚至在诊断明确开始丙种球蛋白替代治疗之后仍会反复引起鼻窦炎和中耳炎。此外常见病原菌还包括金黄色葡萄球菌和假单胞菌属细菌等。ＸＬＡ患儿对支原体的易感性也升高。ＸＬＡ患儿呼吸道感染主要表现为临床表现重、治疗可缓解、好转后易反复或造成脏器功能损害的特点。
２．２ 消化系统 消化系统在ＸＬＡ患儿中也比较常见，Ｂａｒｍｅｔｔｌｅｒ等对美国免疫缺陷病网络（ＵＳＩＤＮｅｔ）注册的ＸＬＡ病例进行回顾性研究显示，３５％的患儿曾出现消化系统症状。所有消化道症状中，腹泻最常见（３８％迁延性腹泻，２６％慢性腹泻），其次为腹痛（２２％）、胃食管反流（１８％）和胃肠炎（１４％）。引起感染性腹泻的病原包括蓝氏贾第鞭毛虫、沙门菌、空肠弯曲菌、隐孢子虫和肠道病毒。因为ＢＴＫ在Ｔ淋巴细胞上没有表达，不影响细胞免疫，所以，ＸＬＡ患儿对病毒感染的反应过程正常，但仍然可以因肠道病毒感染引起肠炎。ＸＬＡ患儿对贾第鞭毛虫的易感性也升高，引起水样腹泻。近来ＸＬＡ患儿的自身免疫性疾病的表现被更多地提及，ＵＳＩＤＮｅｔ注册的患儿中，ＩＢＤ的发病率为３．４％，高于普通人群０．４％的发病率。
２．３ 中枢神经系统 在发生重症感染的ＸＬＡ患儿中，最多出现的是侵袭性中枢神经系统感染。严重和慢性肠道病毒感染在ＸＬＡ患儿中也容易引起慢性脑膜脑炎和皮肌炎，目前高剂量的免疫球蛋白注射并不能显著降低疾病风险。新近有报道卡奇谷病毒感染引起慢性病毒性脑膜脑炎的病例。ＸＬＡ患儿接种脊髓灰质炎疫苗后引发疫苗相关性脊髓灰质炎的病例也时有报道。此外也存在发生吉林巴雷综合征的可能。
２．４ 其他 ＸＬＡ患儿容易出现中耳炎、慢性鼻窦炎、营养不良、贫血、粒细胞减少、血小板减少、自身免疫性疾病（类风湿性关节炎、皮肌炎等）、生长激素缺乏症及甲状腺激素紊乱等并发症状。由于绝大多数ＸＬＡ患儿为男性，家族中母亲一方有相关症状的男性子代时，需高度警惕ＸＬＡ的可能，但３０％～５０％的ＸＬＡ患儿可无家族史，既往也曾经有杂合子的ＢＴＫ基因突变的女性病例的报道（其父为ＸＬＡ患者）。值得注意的是，ＸＬＡ的发病年龄我国与国外报道并无明显差异，但目前我国ＸＬＡ的平均诊断年龄约为７．０９岁，晚于美国的５．３７岁、西班牙的６．２０岁、荷兰的６．５０岁，提示我国临床医师可能对ＸＬＡ的警惕性不足。
未完待续。。。
编辑首都医科医院
呼吸科秦强
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