华氏巨球蛋白血症治疗策略如何制定ASH学

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把握治疗时机，掌握初诊及复发难治患者诊疗！本文导读

近年来，华氏巨球蛋白血症（WM）患者的管理随着基因组的研究进展发生了巨大变化。烷化剂（苯达莫司汀、环磷酰胺）、蛋白酶体抑制剂（硼替佐米、伊沙佐米等）、抗CD20单克隆抗体（利妥昔单抗等）和布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂（伊布替尼等）均是WM患者可选择的安全有效的治疗药物。本文主要阐述如何依据患者基因突变特征制定个体化、高效的治疗策略。

WM的诊断和治疗指征?

笔记1：WM的诊断标准包括淋巴浆细胞性淋巴瘤细胞累及骨髓，血清中可检测到免疫球蛋白M（IgM），MYD88LP突变检测可以辅助诊断。根据第二届华氏巨球蛋白血症国际研讨会（IWWM）的标准，WM诊断标准为骨髓中浆细胞样或浆细胞分化的小淋巴细胞呈小梁间隙侵犯（不论数量），血清中检测到单克隆的IgM（不论数量）；典型的免疫表型为CD19（+）、CD20（+）、sIgM（+）、CD22（+）、CD25（+）、CD27（+）、FMC7（+）、CD5（+/-）、CD10（-）、CD2（-）、CD10（-）。10%~20%的患者可部分表达CD5、CD10、或CD2，此时不能仅凭免疫表型排除WM。既往研究显示MYD88LP突变在WM中的发生率＞90%，但其阳性检出率与检测方法和标本中肿瘤细胞的比例等有关。MYD88LP野生型发生在＜10%的WM患者中，如果满足其他标准，则不应用于排除WM的诊断。另外，慢性淋巴细胞性白血病（CLL）或边缘区淋巴瘤（MZL）患者中MYD88LP突变的发生率为5％~10％。需要进一步除外其他可能伴浆细胞分化的淋巴瘤类型。笔记2：WM诊断明确后，需要仔细评估患者的症状与WM之间的关系，确定是否存在治疗指征，有治疗指征的患者才启动治疗。WM患者的常见治疗指征主要为症状性贫血、巨大淋巴结、高粘血症或神经病变；罕见的治疗指征包括症状性冷球蛋白血症、冷凝集素病、肾功能不全、淀粉样变性、胸腔积液和中枢神经系统受累。对于无上述治疗指征的患者，应当根据患者骨髓受累细胞的百分比和血清IgM水平、白蛋白水平及β2-微球蛋白水平，评估患者发展为症状性疾病的风险，并估计患者开始治疗的时间。另外，建议对血清IgM≥mg/dl的所有WM患者每年进行眼底镜检查。

初诊WM的治疗

笔记：血清IgM水平≥4mg/dl的WM患者，利妥昔单抗联合烷化剂或蛋白酶体抑制剂，以及伊布替尼加或不加利妥昔单抗是合理的治疗选择。利妥昔单抗单药在血清IgM水平≥4mg/dl的WM患者中疗效较差，中位反应时间为~6个月。另外，使用利妥昔单抗单药治疗的WM患者中，有40％~50％会经历IgM“反跳”，即导致血清IgM迅速增加，幅度从25％~00％，且可能加重患者的高黏血症。在这种情况下应给患者选择利妥昔单抗联合烷化剂或蛋白酶体抑制剂，以及伊布替尼加或不加利妥昔单抗治疗方案。笔记4：新药时代，初诊WM患者应依据MYD88和CXCR4的突变情况，有针对性地制定个体化治疗策略。值得注意的是，不同治疗方案中药物的相关副反应，也应作为治疗方案选择依据。MYD88野生型和CXCR4突变状态的WM患者使用依布替尼单药治疗的有效率低。但既往研究结果显示，CXCR4突变似乎不会影响基于烷化剂或蛋白酶体抑制剂的方案在WM患者中的无进展生存期（PFS）。因此，所有初诊WM均推荐进行MYD88和CXCR4基因突变状态的检测，依据突变状态制定个体化治疗策略（详见图1）。另外，在为初诊WM患者选择治疗策略时，还需要考虑不同治疗方案相关的毒副反应，使用烷化剂治疗发生髓系肿瘤的风险为1％~2％，使用硼替佐米治疗周围神经病变的风险为20％~25％，而使用依布替尼治疗房颤的风险为5％~10％。

图1初诊WM患者基于基因突变状态的治疗策略

复发或难治性WM治疗

笔记5：复发或难治性WM患者在制定治疗策略时，同样需要先明确患者MYD88和CXCR4基因突变状态；其次还应确定患者在先前治疗中已使用过的药物、治疗疗效及持续时间，以及副反应的发生情况；同时也应结合患者的临床症状等情况，综合考虑后制定合理的个体化治疗方案。一项纳入6例复发WM患者的关键性II期临床研究结果显示，伊布替尼单药治疗可使患者获得较高的ORR，主要缓解率和非常好的部分缓解（VGPR），延长随访时间的5年PFS率达54％。亚组分析显示，MYD88突变型和CXCR4野生型的患者较MYD88和CXCR4双突变型的患者具有更高的ORR，主要缓解率和5年PFS率。尽管存在CXCR4突变会显著影响WM患者对伊布替尼治疗的反应深度和反应持续时间，但存在移码CXCR4突变（即无意义突变）的患者似乎与无CXCR突变的WM患者相似，能从伊布替尼治疗中获益。一项多中心随机III期临床研究纳入例复发或难治性WM患者，使用伊布替尼+利妥昔单抗vs安慰剂+利妥昔单抗治疗，结果显示，伊布替尼+利妥昔单抗组患者具有更高的ORR（92％vs47％）和主要缓解率（72％vs2％），以及0个月时的PFS率（82％vs28％）。有研究显示，在16例MYD88野生型WM患者中，伊布替尼+利妥昔单抗治疗的主要反应率为54%。而另一项研究显示，在5例MYD88野生型的WM患者中伊布替尼单药的主要反应率为0%。在具有CXCR4突变的WM患者中，伊布替尼+利妥昔单抗联合治疗的中位主要反应时间为个月。既往的研究报道，伊布替尼单药治疗该类患者的的中位反应时间为6~7个月。目前尚不清楚在伊布替尼中添加利妥昔单抗是否会使所有WM患者获益。因此，在CXCR4突变或MYD88野生型的WM患者中，可以考虑使用伊布替尼+利妥昔单抗的组合方案。

图2复发或难治性WM患者高于基因突变状态的治疗策略

结语

管理WM患者的第一步是明确诊断，第二步是评估是否有治疗指征，把握好启动治疗的时机。WM患者的治疗应高度考虑到个体性，同时还应

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