深入了解主流免疫缺陷小鼠模型选择与发展的

　

免疫缺陷小鼠，这一在医药研发领域发挥着不可或缺作用的伙伴，始终陪伴人类共同抗击病魔。历经半个多世纪的探索与发展，免疫缺陷小鼠模型已从裸鼠进化至SCID、NOD/SCID，再到NOD/SCIDIL2rgnull以及BRGSF等更为先进的模型，其免疫缺陷程度不断攀升。接下来，我们将一同探寻这些免疫缺陷小鼠模型的定义及其在研究中的应用。免疫缺陷（Immunodeficiency）是指由于先天遗传或后天损伤导致免疫系统发育或功能异常，进而引发免疫细胞在发生、增殖、分化、调节及代谢等方面出现障碍，最终导致机体免疫功能不同程度的降低。在生物学和医学研究中，免疫缺陷动物模型因其独特的价值而被广泛使用。这些模型动物通常是通过人为干预，如遗传突变或特定操作，来模拟人类免疫缺陷状态。其中，小鼠因其体型适中、生理特征与人类高度相似以及操作简便等特点，成为了最常用的实验动物。通过将人源造血干细胞（HSC）移植至免疫缺陷小鼠体内，研究者能够重建出完整的人源免疫系统，进而构建出人源化小鼠模型。这一模型在肿瘤、自身免疫疾病、传染病等多种疾病的机理研究和疗效评估方面都发挥着至关重要的作用。免疫缺陷小鼠模型的发展历程已经历了从裸鼠到SCID、NOD/SCID，再到NOD/SCIDIL2rgnull以及BRGSF等多个阶段，其免疫缺陷程度逐步提升，为医学研究提供了更加完善的实验平台。

不同免疫缺陷小鼠模型的特征

0裸鼠

裸鼠，这一免疫缺陷小鼠模型自年由Flanagan首次报道以来，便成为了研究热点。其胸腺发育异常，这主要归因于号染色体上的Foxn基因缺陷，进而导致小鼠缺乏成熟的T淋巴细胞。这类小鼠体内，IgM是主要的免疫球蛋白，而IgA则很少或几乎不存在。因此，它们对同种异体组织不会产生排斥反应。裸鼠的常用品系包括BALB/c-nu、Swiss-nu、NC-nu和NIH-nu，这些小鼠在免疫疾病或肿瘤的研究中发挥着重要作用。然而，值得注意的是，尽管裸鼠保留了B细胞和NK细胞功能，但其人源免疫细胞的定植能力有限，因此，它们并非理想的人源化小鼠模型。02SCID小鼠SCID小鼠，即携带Prkdc基因突变的严重联合免疫缺陷小鼠，自年由研究人员发现以来，便成为了免疫学研究的重要工具。这类小鼠在6号染色体上携带单个基因的隐性突变，导致编码小鼠淋巴细胞抗原受体基因V(D)J的序列重组酶活性异常，进而严重影响T、B细胞的分化和成熟。因此，SCID小鼠的外周血或淋巴器官中缺乏成熟的T细胞和B细胞，免疫球蛋白水平也相对较低。然而，值得一提的是，尽管SCID小鼠在T、B细胞方面存在缺陷，但它们的NK细胞和巨噬细胞功能却保持正常。同时，这类小鼠对辐照高度敏感，并表现出所谓的“免疫泄露”现象。这些特性在一定程度上限制了SCID小鼠在人源细胞或组织的定植方面的应用。

03NOD/SCID小鼠

在年，研究者们通过精心策划的近亲繁殖和选择性繁殖，成功培育出非肥胖型糖尿病（NOD）小鼠，其病症特征与人类糖尿病极为相似。这类小鼠先天就存在免疫系统的缺陷，具体表现为NK细胞和巨噬细胞的活性低下，同时补体成分也存在不足。到了年，研究者们进一步将SCID突变引入NOD小鼠中，从而获得了NOD/SCID小鼠模型。这种小鼠具有以下几个显著特点：()NK细胞水平较低，导致其杀伤功能受到显著削弱；(2)补体C5的缺乏使得补体的活化过程受到抑制；(3)脂多糖诱导的巨噬细胞IL-分泌存在缺陷。这些特性为NOD/SCID小鼠提供了适宜的人源肿瘤和免疫细胞生长环境。但值得注意的是，该模型仍面临一些挑战，包括对辐照的敏感、寿命相对较短，以及老龄小鼠可能出现的免疫“泄露”现象，这些因素都在一定程度上限制了其作为人源化动物模型的应用潜力。NOD/SCIDIL2rgnull小鼠IL-2受体γ链，亦被称为通用细胞因子受体γ链，是IL-IL-IL-IL-IL-5和IL-2等高亲和力细胞因子受体的核心成分。该链的缺失会干扰T淋巴细胞、B淋巴细胞以及NK细胞的正常发育，从而严重削弱小鼠的先天和适应性免疫系统。当IL2rgnull与SCID、Ragnull或Rag2null突变相结合时，会产生诸如NOD/Shi-SCIDIL-2rgnull（NOG）、NOD/LtSz-SCIDIL-2rgnull（NSG）以及NOD-RagnullIL-2rgnull（NRG）等小鼠，它们均缺乏T淋巴细胞、B淋巴细胞和NK细胞，这正是构建人源化小鼠模型所必需的免疫缺陷特征。相较于SCID或NOD/SCID小鼠，这些模型在移植人源细胞方面表现出更高的成功率，且无“泄露”或自发性胸腺瘤的问题，因此被视为免疫缺陷小鼠模型中的佼佼者。NOG和NSG小鼠模型在移植人源细胞或组织方面确实展现出一定优势，然而，它们因Prkdc突变而对辐照敏感，这在以DNA损伤为作用机制的药物疗效测试中构成了一定的挑战。为了克服这一限制，BRGS小鼠应运而生，该品系不携带Prkdc突变。通过巴斯德研究所的精心回交，成功培育出BRGSF（BALB/c-Rag2tmFwaIl2rgtmCgnSirpαNODFlk2tmlrl）小鼠，这是一种高度免疫缺陷的模型。该品系的特点在于其全面的免疫缺陷特征，为各类研究提供了更为广阔的应用前景。BALB/c背景的小鼠补体系统功能完备是研究补体依赖的细胞毒性（CDC）的得力助手。

Rag2tmFwa品系小鼠

则表现出T、B细胞的缺陷，但并非PrkdcSCID基因突变，因此具有较高的辐照耐受性。

Il2rgtmCgn品系小鼠

则缺失了IL-2,IL-4,IL-7,IL-9,IL-5,IL-2通路，导致NK细胞功能缺陷。

SirpαNOD品系小鼠

则用NOD背景的Sirpα基因替换了BALB/c背景的Sirpα基因，从而增强了其对各种来源的CDX和PDX的兼容性。

Flk2tmlrl品系小鼠

的髓系细胞发育受阻，巨噬细胞的吞噬功能也受到限制。

BRGSF小鼠

作为这些品系的结合体，具有广泛的应用场景，包括CDX和PDX建模、ADC疗法评估、小分子药效评估、核药及放射性疗法评估、细胞治疗有效性评估，以及构建人免疫系统重建小鼠模型，如人造血干细胞(HSC)移植等。这些特征使得BRGSF小鼠成为各类研究的理想选择。随着科技的进步，免疫缺陷小鼠模型不断发展，从裸鼠到SCID、NOD/SCID、NOD/SCIDIL2rgnull以及BRGSF小鼠，其免疫缺陷程度逐步加深。其中，BRGSF小鼠以其独特的免疫特征——成熟的鼠源T、B、NK细胞缺失，髓系细胞发育受阻，巨噬细胞吞噬功能受限，成为了一种高度免疫缺陷小鼠模型。这一模型在CDX和PDX建模方面展现出了广泛的应用潜力。此外，全球知名的动物模型供应商genOway在转基因小鼠、大鼠及细胞模型的研发方面也取得了显著成就。该公司自年在法国创立以来，便立足模型原研，并拥有全球独家CRISPR/Cas9基础专利组合许可证。目前，genOway已与全球TOP20药企中的7家以及多家学术机构建立了合作关系。

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