实战免疫检查点抑制剂不良反应处理

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PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂（ICIs），在临床获益的同时，免疫相关不良事件（irAEs）管理的必要性和重要性日益凸显。与化疗药物及靶向药物相关不良反应（ADR）显著不同的是，ICIs的ADR为免疫系统激活导致独特的irAEs，具有涉及器官多，隐匿性强，直接证据少，严重irAEs导致致死率高的特点。

一、irAEs分级管理要点

1、预防为主：了解irAEs的ADR谱、识别免疫相关风险因素、告知患者及家属。患者、家属、医护人员共同管理irAEs。

2、基线评估：详细询问既往史及用药史，特别是有没有合并自身免疫性疾病、感染性疾病（如HIV、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎），是否做过器官移植，是否合并应用激素和抗生素并了解相关的用药时长。基线检查包括血液学分析（全血细胞计数、代谢相关检查）、皮肤科检查、心脏检查、内分泌检查（垂体、肾上腺、甲状腺功能检查，如血皮质醇浓度检测、TSH、T4检测）、肺部检查及肺功能检查等，以及治疗中和治疗后随访（出现irAEs时每次访视时进行症状评估与体查；治疗中每4-6周进行上述检查）。

3、准确分级：一旦出现irAEs，根据症状体征，实验室检查结果，准确评估严重程度。

4、适当治疗：根据分级制定适合患者的治疗方案。

5、全程管理：治疗后继续监测irAEs恢复的情况，包括治疗后能否继续使用免疫制剂。二、常见irAEs临床表现及分级管理原则

1、免疫相关皮肤ADR

免疫相关皮肤ADR是ICIs治疗最常见的ADR，34%-40%接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者出现皮肤并发症，但G3-G4少见。皮肤ADR发生时间最早，通常在治疗后2-3周发生。临床常见表现包括斑丘疹、瘙痒、片状皮炎、广泛性皮炎，皮肤色素减退，而苔藓病、湿疹以及大疱性皮炎比较罕见。大多数皮肤irAEs是低级别可控的，少数可能会出现危机生命的剥脱性皮肤反应。

1级：继续ICIs治疗，避免接触皮肤刺激物，避免暴露在阳光下，局部使用润肤剂，口服抗组胺药物，局部外用中等强度糖皮质激素。

2级：在G1基础上，局部外用强效糖皮质激素和/或泼尼松0.5-1mg/kg?d。

3-4级：暂停ICIs，在G2用药基础上，若无改善，剂量可增加至2mg/kg?d，皮肤科紧急会诊及皮肤组织活检。

2、免疫相关消化道ADR

免疫相关消化道ADR的临床表现包括腹泻、肠炎、痉挛、里急后重、腹痛。应用PD-1/PD-L1抑制剂患者腹泻和肠炎的发生率远低于CTLA-4抑制剂，特别是G3-4患者，为1%-2%，通常用药后5周左右出现。发生腹泻的患者维持口服补液很重要。如果症状持续3d以上，并且未发现感染，应及时评估并口服或静脉注射皮质激素。极少数情况下，结肠炎可导致肠穿孔，可能需要行结肠造口术。

1级：可以继续应用ICIs，应给予抗腹泻药物（如洛哌丁胺）。

2级：暂停ICIs，患者应根据严重程度及其他症状，开始糖皮质激素治疗。如果3-5d内没有改善，应进行结肠镜检查，如果存在结肠炎，应给予英夫利昔单抗。

3-4级腹泻：终止ICIs治疗。收入院评估感染情况；全身应用1-2mg/kg?d糖皮质激素；消化科会诊；如果3-5d内无反应，考虑添加英夫利昔单抗；难治性患者或英夫利昔单抗禁忌者可选择维多珠单抗，消化科会诊并进行肠镜检查，尽早开始生物治疗有助于改善预后。

3、免疫相关肝炎

转氨酶水平升高相对常见，如果合并胆红素升高，需特别注意可能合并严重肝损伤，通常用药后6-7周出现。

1级：继续ICIs治疗，密切随访肝功能。

2级：暂停ICIs治疗，0.5-1mg/kg?d泼尼松口服，如肝功能好转，缓慢减量，总疗程至少4周，泼尼松剂量减至≤10mg/d，且肝脏ADR≤1级，可重新ICIs治疗。

3-4级：暂停ICIs，肝病科会诊，全身应用1-2mg/kg?d糖皮质激素；对于糖皮质激素难治性患者，考虑使用吗替麦考酚酯；由于有肝脏ADR，禁用英夫利昔单抗。

4、免疫相关肺炎

应用PD-1/PD-L1抑制剂免疫相关肺炎总发生率为3%，免疫相关肺炎缺乏典型临床症状，1/3的患者发病时可无症状。通常免疫相关肺炎可表现为新发或加重的呼吸困难、咳嗽、胸痛、发热及乏力等，其中最常见的临床症状是呼吸困难（53%）与咳嗽（15%）。同时要注意风险因素（是否有基础肺疾病、肺部感染、放疗史）。

1级：酌情推迟ICIs治疗，密切随诊，观察患者病情变化，监测症状、体征及血氧饱和度；检查血常规、血生化、感染指标、动脉血气及肺功能等指标；如果症状加重及时行胸部CT检查。如果病情进展可按更级别处理，如果不能排除合并感染，建议加用抗感染治疗，患者症状缓解且肺部影像学检查证实病情痊愈，可考虑重新使用ICI治疗。

2级：暂停ICIs治疗，住院治疗，积极氧疗，必要时使用高流量或无创通气，使用糖皮质激素治疗：先静脉给药，改善后口服，如甲泼尼龙1-2mg/kg?d或等效药物；激素治疗至症状及影像学改善后逐渐减量，治疗疗程＞6周。激素治疗48-72h后症状无改善或加重，按照更高级别处理。

3-4级：可考虑永久性停用ICIs，住院治疗，如果病情需要可入住ICU，积极进行氧疗，保证氧合状态。必要时使用呼吸机辅助通气或体外膜肺氧合治疗，静脉给予中至大剂量激素，如甲泼尼龙2-4mg/kg?d或等效药物；激素治疗至症状及影像学改善后逐渐减量，疗程＞8周。大剂量激素治疗期间可预防性使用PPI及补充钙剂。如果病情进展可考虑免疫球蛋白和/或免疫抑制剂治疗。

5、免疫相关甲状腺功能异常和垂体炎

PD-1/PD-L1抑制剂发生免疫相关甲状腺功能异常的临床表现中，甲状腺功能亢进通常会发生为甲状腺功能减退（甲减）。甲减发生率为4%-10%，严重ADR罕见，通常用药后6-7周出现。垂体炎发生率＜1%。由于出现内分泌症状后缓解时间相对较长，出现内分泌ADR应及时咨询内分泌专家。

免疫相关甲状腺功能异常ADR管理

1级：继续ICIs治疗。

2级：继续ICIs治疗，如果TSH＞10mIU/L，则应开始甲状腺素替代治疗。

3-4级：停用ICIs，有症状甲减给予甲状腺素替代治疗；有症状甲亢给予普萘洛尔控制症状。

免疫相关垂体炎：停用ICIs，伴有症状根据临床指征给予1-2mg/kg?d相应激素替代治疗。说明：临床用药评价中心汇总主要ADR，具体详见CSCO颁布的《CSCO免疫检查点抑制剂相关的不良反应管理指南》。◤◤助力临床合理用药，欢迎

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