探寻免疫缺陷小鼠一丨动物模型选择攻略

近日，南京医院研究团队于SignalTransductionandTargetedTherapy杂志（IF=40.8）发表论文，其研究结果表明，工程化细胞外囊泡可以实现对CAF的靶向重编程，进而调控胰腺癌的肿瘤微环境。研究中使用到重度免疫缺陷小鼠C-NKG（由赛业生物提供，产品编号：C）以构建患者来源的异种移植（PDX）模型，并和胰腺癌原位小鼠模型研究了IEVs-PFD/和吉西他滨的联合治疗效果[1]。

免疫缺陷鼠在肿瘤研究、干细胞移植、自身免疫性疾病等领域均有广泛应用，那么你是否了解过这些问题：

常见的各类免疫缺陷鼠之间有什么区别？如何根据不同实验目的正确选择？

如何确认小鼠的免疫缺陷水平？

免疫缺陷模型偶尔会出现功能性T、B、NK细胞的现象，重度免疫缺陷小鼠C-NKG是否也会有T、B、NK细胞泄漏？

C-NKG小鼠是否会出现自发性肿瘤？

C-NKG小鼠是否会发展为糖尿病？

Q:常见的各类免疫缺陷鼠之间有什么区别？如何根据不同实验目的正确选择？

A:

重度免疫缺陷小鼠C-NKG

C-NKG是目前公认的免疫缺陷程度极高的小鼠模型。

产品编号：

C

品系名称：

NOD.Cg-PrkdcscidIl2rgem1cya/Cya

模型简介：

缺乏成熟的T、B、NK细胞，补体活性降低，巨噬细胞对人源细胞吞噬作用弱

研究应用：

肿瘤；免疫；自身免疫性疾病；免疫治疗疫苗；GvHD/移植；安全性评估等

Q：如何确认小鼠的免疫缺陷水平？

A：在基因层面，通过PCR和/或测序可以确认C-NKG小鼠携带Prkdcscid突变和Il2rg基因的敲除；在细胞层面，通过定期的流式检测可以监控C-NKG小鼠的外周血和脾脏组织中T、B和NK细胞缺失的情况。

Q：免疫缺陷模型偶尔会出现功能性T、B、NK细胞的现象，重度免疫缺陷小鼠C-NKG是否也会有T、B、NK细胞泄漏？

A：T、B细胞泄漏的发生率极低；NK细胞泄漏发生率低于正常小鼠，但并非完全不存在。

因为C-NKG小鼠携带Prkdcscid突变，Prkdc基因主要编码DNA依赖性蛋白激酶的催化亚基，是参与双链DNA断裂修复、免疫球蛋白和T细胞受体可变(V)、多样性(D)、连接(J)区段重组的重要基因，Prkdcscid会导致DNA修复过程受阻，进而影响T、B细胞无法正常发育和成熟，即使有少量的T、B细胞成功发育，它们的数量也不足以形成有效的免疫反应。

同时，C-NKG小鼠的Il2rg基因被完全敲除，Il2rg基因编码的IL-2受体γ链是IL-15等多种细胞因子受体的共用亚基。NK细胞的发育和成熟高度依赖于IL-15信号传导，因此Il2rg基因缺失导致了NK细胞的发育和功能严重受损。但其他细胞因子可能部分补偿IL-15的缺失；或是存在微量的IL-15信号传导，因此可能允许少量的NK细胞发育。为确保种群质量，赛业生物定期对C-NKG小鼠种群进行QC监测，包括品系功能监测、健康监测、遗传监测及繁育监测。

Q：C-NKG小鼠是否会出现自发性肿瘤？

A：C-NKG小鼠出现自发性肿瘤的概率非常低，偶有自发淋巴瘤的个例。

Q：C-NKG小鼠是否会发展为糖尿病？

A：糖尿病通常分为Ⅰ型糖尿病和Ⅱ型糖尿病，Ⅰ型糖尿病是由于自身免疫系统错误地攻击和破坏了胰岛β细胞导致的胰岛素分泌不足；而Ⅱ型糖尿病主要是由于胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能丧失引起的血糖升高，通常是遗传和环境因素共同作用的结果。

NOD小鼠是常用的自发Ⅰ型糖尿病动物模型，其特征是自身免疫系统攻击胰岛β细胞，导致胰岛素分泌不足和高血糖。

NOD-Scid小鼠因携带SCID突变而缺乏功能性的T、B细胞，免疫系统无法攻击胰岛β细胞，从而避免了Ⅰ型糖尿病的发生。

C-NKG小鼠是在NOD-Scid背景上进行的基因编辑，导致T、B、NK细胞均缺陷，同理也不会自发Ⅰ型糖尿病，但在特定的实验条件下，如高脂饮食诱导的胰岛素抵抗可能会发展出类似于Ⅱ型糖尿病的代谢紊乱。

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参考文献：

[1]Zhou,P.,Du,X.,Jia,W.etal.Engineeredextracellularvesiclesfortargetedreprogrammingofcancer-associatedfibroblaststopotentiatetherapyofpancreaticcancer.SigTransductTargetTher9,().