手脚麻木就是神经系统疾病吗你可能忽略了一

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各种各样的疾病稍不注意就会找上门来

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今天继续为大家带来临床特殊病例

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病情介绍

抗MAG

患者老年男性，既往除高血压以外无其他疾病。年7月他开始出现双下肢乏力，行走不稳，踩棉花一样的感觉，伴双侧小腿及足部麻木酸胀，双侧手指末端麻木，症状逐渐加重，外院颈椎MRI，确诊为：脊髓型颈椎病，给予对症治疗后，一度有好转，但住院期间发现血尿轻链异常，免疫固定电泳发现IgG-k型M蛋白、IgM-k型M蛋白，M蛋白13.4%，为进一步明确病因至我院。看到患者这样单克隆球蛋白升高，我们首先想到是不是浆细胞疾病呢？因此进行了一系列浆细胞相关检查。首先，查体除了下肢感觉稍减退以外，并没有其他阳性体征，体液免疫提示IgG、IgM均高于正常上线10%，免疫固定电泳为双克隆，游离轻链KAP/LAM：9.47，骨髓免疫分型提示为k限制性表达，两次骨髓形态学浆细胞仅仅只有1%，但骨髓活检免疫组化：（右髂后）免疫组化提示浆细胞增多（约占10%），κ阳性细胞多于λ阳性细胞。一系列检查均提示为单克隆浆细胞增殖，意外的是患者血常规、肾功能、电解质、LDH均正常，更重要的是MRI等检查未发现溶骨性骨质破坏，因此并不支持有症状的多发性骨髓瘤。那么是否是一些少见浆细胞疾病比如无症状的多发性骨髓瘤？或者POEMS综合征（一种表现为多发周围神经病变、脏器肿大、内分泌障碍、M蛋白血症和皮肤病变为特征的综合征）呢？为此完善了性激素、甲状腺功能及垂体轴相关激素检测均在正常范围，且患者无明显乳房发育，无皮肤血管瘤及毛发增多、无脏器肿大、无视乳头异常、无脏器肿大等表现，血清VEGF正常，因此POEMS综合征诊断无法成立。考虑到淋巴瘤也可以继发单克隆球蛋白升高，那么是否是介于浆细胞和淋巴细胞之间的特殊肿瘤：淋巴浆细胞淋巴瘤（LGL）呢？在之前的系列介绍中我们知道，LGL中有90%以上均为IgM型单克隆的华氏巨球蛋白血症（WM），90%以上LGL中MYD88LP基因突变检测阳性，少部分为CXCR4基因突变，且骨髓中可以表现为淋巴细胞、浆细胞、浆细胞样淋巴细胞及淋巴样浆细胞的不同类型。这个患者首先骨髓以浆细胞为主，患者外周血MYD88LP检测为阴性。其次他存在双克隆蛋白血症，是同一种疾病？或哪一种才是致病原因呢？为什么会存在肢体麻木和乏力的感觉呢？是否与颈椎病有关呢？是否存在神经系统疾病呢？为此，我们给患者进行了腰椎穿刺检查，脑脊液：潘迪氏试验:阳性、红细胞计数:×10^6/L。脑脊液生化:脑脊液糖定量:4.60mmol/L、脑脊液蛋白:1.33g/L。脑脊液可以看出确实存在蛋白升高，但并没有异常克隆以及病原体，且肌电图检查示上下肢神经源性损害（脱髓鞘为主，下肢重），同时脑脊液抗IgM-MAG抗体检测阳性，因此考虑手脚麻木为IgM特异性脱髓鞘性外周神经病。但遗憾的是未留取脑脊液和骨髓进行MYD88LP以及CXCR4基因检测，因此并不能排除LGL。由于这一患者特殊的是存在双克隆球蛋白，而骨髓瘤通常为单克隆性质，且IgM型骨髓瘤相当罕见，最终诊断患者为1.华式巨球蛋白血症（IgM-WM），2.抗髓鞘相关蛋白（MAG）周围神经病（MAG-PN）。两者治疗存在重叠，而经过RCD方案（美罗华+环磷酰胺+地塞米松）治疗3疗程后，患者单克隆IgM消失，且乏力、麻木症状均消失。患者恢复了正常生活，且无需药物维持。

知识速递

临床表现

抗髓鞘相关糖蛋白（MAG）周围神经病,是一种副蛋白血症，属于慢性获得性脱髓鞘性多发性神经病的一种亚型，由MAG-IgM在髓鞘沉积所致，为免疫介导周围神经病，多见于IgM型的单克隆丙种球蛋白血症相关周围神经病。典型临床表现为中老年起病，缓慢进展的深感觉障碍突出的周围神经病，以远端肢体对称性感觉神经病和共济失调为主，下肢无反射最常见，上肢姿势性震颤常见。电生理检查提示脱髓鞘性周围神经病。

MAG-PN最初在年由Trapp和Quarles两位医生描述，并在年由Mendell证实其病理。其相对特异性病理改变为腓肠肌神经活检进行免疫组化发现髓鞘有IgM和补体沉积，电镜发现髓鞘板层增宽。16％的患者在诊断后5年内出现残疾。鉴于产生副蛋白血症的疾病有多发性骨髓瘤、浆细胞瘤、WM、MGUS、系统性淀粉样变性等，在诊断时需要更加谨慎、全面的检查。包括：体格检查有无POEMS相关体征，血常规，肝肾功能，钙磷水平，微球蛋白，乳酸脱氢酶，类风湿因子，血沉等常规检查，更重要的是血清免疫固定电泳，本周蛋白，影像学检查有无骨质病变（包括X片/CT/MRI/PET-CT），影像学检查有无器官肿大，血清VEGF，骨髓穿刺及活检等。诊断首选腓肠肌神经活检及脑脊液的抗MAG抗体检查。抗MAG抗体几乎均出现在IgM型M蛋白血症中，包括MGUS（意义未明的单克隆丙种球蛋白血症）和WM（华式巨球蛋白血症35%）。而在最新的NCCN指南（guidelinesversion2.）中也提到淋巴浆细胞淋巴瘤的诊断标准包括在患有与周围神经病变相关疾病的患者中检测抗MAG抗体。更加证实了MSG-PN与WM有密切关系。正因为如此，MYD88LP基因突变在诊断中也起到重要作用，因此也作为常规检查项目。双克隆蛋白不常见，多见于双克隆丙种球蛋白血症、WM等淋巴增殖性疾病。其出现与疾病进展并无直接相关性。本例患者为IgM型WM，存在双克隆蛋白，在治疗之后IgM消失，虽IgG并无明显增加及减少，但临床症状得到了极大的改善。（视频来源于网络）

治疗

CD20

正因为MAG-PN为少见病，而WM相关的MAG-PN数量更是有限，且诊断相对困难，因此其治疗目前没有规范统一。绝大部分的患者在神经内科就诊，许多患者早期被误诊为CIDP（慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病），结果治疗并不理想。当存在恶性血液病相关的MAG-PN时，需要进行血液病治疗。血浆置换、静注免疫球蛋白和干扰素有一定减少副蛋白作用，但疗效和维持时间非常有限，仅作为急诊减少IgM的急救使用。激素、福达拉滨和环磷酰胺单药对不到一半的患者有用，但长期用药也存在抑制免疫等不良反应和并发症的风险。

尽管没有统一的治疗指南，但这些合并MAG-PN的血液病均为B细胞疾病，且单克隆抗体也来自B细胞，因此靶向B细胞治疗已成为公认标准。目前国际上已有的统计分析显示，存在血液疾病的MAG-PN，周围神经病症状重者，其治疗以联合化疗更优。年《Haematologica》杂志曾回顾性统计了在血液科就诊的45例MAG-PN患者，均存在MGUS或WM基础病。这些患者中，19例接受了以美罗华为基础的联合化疗，另外26例仅接受了美罗华单药治疗，随访时间相同，两组患者的有效率均达到80%以上，但联合化疗组比单药组的中位起效时间明显缩短（p=0.03）。而另外一项意大利的研究指出，在两种并发MAG-PN的血液疾病（MGUS/WM）中，患者对治疗的反应与合并哪种基础病并无直接相关，两组的治疗反应相似（56%：44%）。有趣的是，在这33例患者中，有9例患者在首次使用美罗华治疗时无明显疗效，甚至出现症状加重，而再次使用该药物治疗却有6例获得了缓解。也有个案报道发现美罗华联合苯达莫斯汀同样有效。但仍需要大量的未来数据支持。除此之外，年美国权威杂志《PNAS》在小鼠模型上首次使用人工模拟细胞表面与MAG抗体结合的分子HNK-1成功清除抗HNK-1IgM和抗HNK-1IgG，缓解了临床症状，从而实现了无化疗的针对性药物治疗。目前该研究仅为动物实验结果，能否转化为临床应用仍然有待观察。

文献来源

1.NormanLatov.Diagnosisandtreatmentofchronicacquireddemyelinatingpolyneuropathies.NatRevNeurol.Aug;10(8):-46.

2.TrappBD,QuarlesRH.Presenceofthemyelin-associatedglycoproteincorrelateswithalterationsintheperiodicityofperipheralmyelin[J].JCellBiol,,92(3):-

3.García-GarcíaPetal.Biclonalgammopathies:Retrospectivestudyof47patients[J].RevClinEsp.(1):18-24.

4.HaddenRDetal:EuropeanFederationofNeurologicalSocieties/PeripheralNerveSocietyGuidelineonmanagementofparaproteinemicdemyelinatingneuropathies.ReportofaJointTaskForceoftheEuropeanFederationofNeurologicalSocietiesandthePeripheralNerveSociety--firstrevision.JPeripherNervSyst.Sep;15(3):-95.

5.SvahnJetal:Anti-MAGantibodiesinpatients:clinicopathologicalandtherapeuticfeatures.JNeurolNeurosurgPsychiatry.May;89(5):-.

6.Marie-AnneHospitaletalI:mmunotherapy-basedregimeninanti-MAGneuropathy:resultsin45patients.Haematologica.Dec;98(12):e-7.

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8.GomezAetal:AntiMyelin-Associated-GlycoproteinAntibodyPeripheralNeuropathyResponsetoCombinationChemoimmunotherapyWithBendamustine/RituximabinaPatientWithBiclonalIgMκandIgMλ:CaseReportandReviewoftheLiterature.ClinLymphomaMyelomaLeuk.Jul;16(7):e-8.

9.RubenHerrendorffetal.:Selectiveinvivoremovalofpathogenicanti-MAGautoantibodies,anantigen-specifictreatmentoptionforanti-MAGneuropathy.ProcNatlAcadSciUSA.May2;(18):E-E.

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