原发性免疫缺陷

最近看到一篇通过作者几十年的跟踪观察与研究，汇集的免疫缺陷发展历程的文章，虽然有点老，但我觉得对于免疫学的入门也许有点帮助。另外本人英语比较差，翻译的不恰当的地方还请指正，谢谢!!!

原发性免疫缺陷

在过去50多年里原发性免疫缺陷取得了巨大进步，从年的未知，到现在已有多种不同的原发性免疫缺陷综合症。每一种新的病症都对免疫系统有新的认识，逐渐将其多组分分解成单独的功能区。尤其是最近十年，大约40多种疾病的分子机制被揭露。在这些疾病的治疗上也有进步。抗体替换通过人免疫球蛋白制备的发展，获得了巨大改善，因为这可以通过静脉注射安全执行。细胞因子和人源化抗细胞因子疗法通过重组技术也得以实现。骨髓干细胞移植（耗尽T细胞）几乎是所有患者为挽救生命的通用方案（要在感染之前通过早期诊断，接受移植，效果更好）。在近三年已经有成功基因疗法的案例。这对更多的疾病康复带来了希望。

在我上大二时，当人们发生严重感染时，往往被认为是存在于环境中的严重致命的感染所致。没有人会想到是因为个人的易感性所致。正如许多重大发现，第一个人类宿主缺陷在年被发现，一个小男孩遭受反复感染，会诊医师鉴于此前接触的患者，认为其一定有非常高水平的gamma球蛋白。于是应用血清电泳的新技术检测发现情况刚好相反，该男孩几乎不存在gamma球蛋白。这一发现为以后50多年的研究开启了大门，促进了新生儿缺陷的研究。每一种都进一步剖析了免疫系统的功能。这也是免疫学发展的黄金时代。

50年的进步

过去的50多年可以分为5个阶段。布鲁顿无丙种球蛋白血症鉴定之后的10年，根据临床发现和遗传模式发现了几种其他的免疫缺陷：Wiskott-Aldrich症、瑞士型无丙种球蛋白血症、异常γ球蛋白血症（高水平19Sgamma球蛋白，缺乏7Sgamma球蛋白）。最令人费解的是CharlesJaneway等人发现的病人：反复化脓性感染，不像布鲁顿疾病，也有增大的淋巴结，肝脾肿大，高丙种球蛋白血症。后来被证明是x连锁的慢性肉芽肿疾病。

在s早期作为博士后开始研究过敏反应和免疫学。因为病人经常发生反复感染，这激起了我的兴趣。那时基本上是血清蛋白的电泳检测，几乎没有其他的检测手段。在61至72年胸腺在免疫中的功能开始得以阐释，产生抗体的细胞起源的组织也被发现。Angelo发现先天型甲状旁腺功能减退的死亡患儿，尸检报告无胸腺组织，死于机会致病性病原体的感染。体内研究发现这种患者细胞免疫受损。但是在gamma球蛋白并没有缺陷。于是免疫系统被分成两部分：抗体免疫缺陷（Bruton’sagammaglobulinemia）和细胞免疫缺陷（Digeorge’ssyndrome）。

在年，在BH检测抗生素透入细胞壁能力时，发现细菌被吞噬细胞（来自致命的肉芽肿病患者）吞噬，从而避免了被抗生素杀死。但是和正常人细胞不同的是，细菌在吞噬细胞内也不被杀死。对病人细胞的代谢研究表明在吞噬过程中己糖单磷酸分流途径激活时缺乏呼吸爆发。这促使后来氧化代谢缺陷的发现。

超IgE综合症

在年，我成为一名初级教师，收到了一项咨询要求，来评估一名12岁的男孩进入外科手术，以除去曲霉菌肺脓肿。理学检测发现在他年轻的生命中有超过个切口和伤痕。意识到DrHolmes的观察结果，在吞噬发生后对中性粒细胞的氧化代谢和细菌杀死情况进行检测，以确定病人是否有长期的肉芽肿性的疾病，以上研究均正常。然而一个皮内检测（用白色念珠菌提取物）被执行，用以引发延迟过敏反应，作为细胞免疫功能评估的一部分，然而，近乎怪论的是，立即出现水泡和红肿反应。年刚刚发现IgE作为免疫球蛋白片段具有抗体活性，因此我很好奇这个孩子是否有过量的IgE（即使他没有先天性过敏症）。事实证明，他的血清IgE水平高于30国际单位/毫升。不久之后又有一个小男孩反复皮下水肿和葡萄球菌肺炎，和前一个一样，拥有高水平的血清IgE。最初的两个病人患有超IgE综合症，彼此非常相似，这种情况我在过去30多年见过40多例。其他独特的症状包括葡萄球菌引起的肺气瘤，由于骨质的减少造成的多发性骨折，粗糙的脸部特征，以及乳牙的延迟脱落。血液（唾液、组织）中嗜酸粒细胞增多，包括切除肺囊肿的壁，也有一致发现。尽管我们已经发现宿主免疫缺陷导致了反复的皮肤、肺及内脏的囊肿，但在写这篇文章时还没有鉴定出影响超IgE综合症的突变基因。

在年至年的技术革新带来了免疫系统功能研究的巨大进步。不久之后鉴定了免疫球蛋白类及亚类，抗血清的制备可用于免疫电泳研究或单向扩散检测以量化免疫球蛋白浓度。借助以上技术免疫学家发现了IgA缺陷。直到s才建立区分T细胞和B细胞的方法。年Pernis第一次报道了兔B细胞孔表面免疫球蛋白。不久之后，有人报告发现羊红细胞结合在一组人淋巴细胞上，形成“玫瑰花饰”，这组细胞之后被证明是T细胞和NK细胞。这也是第一次有方法对血液循环中的T和B细胞进行计数。s末期，随着单克隆抗体和流式细胞术的发展，使得细胞计数技术得到巨大发展。

年世界健康组织协会首次发布了一系列原发性免疫缺陷病。而在之后10年里又陆续发现了更多的临床免疫缺陷症。例年Hayward等临床记录六个脐带延迟分离的婴儿在3周之后经历致命的感染，且白细胞不能正常迁移。这就是之后的LAD1（白细胞粘附缺陷型）。

自年以来，WHO委员会在原发性免疫缺陷疾病发布了若干不同的分类版本，最近的是在年。自年以来已经报道了多种缺陷疾病，随着更多疾病诱因机制的揭露，未来分类将基于变异。这些发现及在动物中出现的先天免疫缺陷，结合基因敲除小鼠的构建，似乎是已经打开了最终解析免疫系统的大门。

原发性免疫缺陷症的分子基础

直到过去的十年，对于大部分疾病的潜在机制知之甚少。而现在已经探查了40多种免疫缺陷的遗传机制，这也是可观的成绩了。

在过去的9年里发现了6中x连锁免疫缺陷病的分子机制：x连锁无丙种球蛋白血症缺乏症、x连锁免疫缺陷（高IgM）、W-A综合症、x连锁严重联合免疫缺陷、X连结淋巴增殖症、KappaB核必需因子的缺陷。x连锁的CGD不正常基因在年鉴定。编码裂解素的基因也在更早时候被克隆。一个X连锁的隐性免疫缺陷具有多重自身免疫病，尤其是早发性1型糖尿病，与重度过敏反应和嗜伊红性发炎（IPEX基因突变所致）有关。这些发现表明IPEX在自身耐受性和Th细胞分化中发挥着重要作用。

除了x连锁，另外有36个常染色体隐性免疫缺陷的分子机制得以鉴定。包括：LAD-1、腺苷脱氨酶（ADA）缺陷、嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）缺陷、毛细血管扩张性运动失调、DiGeorge综合症、MHC抗原缺陷、ZAP-70缺陷、Jak3缺陷，白细胞介素(IL)-7受体α链缺陷、重组激活基因RAG1or2缺陷、阿尔特弥斯基因缺陷、AID缺陷，干扰素α受体链1or2缺陷。以上疾病基因的发现与克隆表明基因疗法的潜力。这些研究的快速发展暗示未来还会有更多的结果出现。

普通免疫缺陷病

一些免疫缺陷症对我来说很重要。1.获得性低丙种球蛋白血：感染病人在早期看起来很正常，但之后开始倾向于感染，在之后发现低丙种球蛋白血。这种疾病现在叫CVID，属于原发性免疫缺陷，但其发病机制尚不清楚。也称作无丙种球蛋白血症缺乏症，有别于Bruton’s。最近的研究表明它很可能与若干不同的遗传缺陷有关。有三个兄弟，我跟踪观察了30年，每一个起初看上去有不同的遗传缺陷：一个是无丙种球蛋白血症缺乏症，第二个是低丙种球蛋白血症，第三个开始正常或者说免疫球蛋白水平升高，之后变成低丙种球蛋白血症。他们三人均没有任何关于传染性单核白血球增多症的疾病暗示，并且均在40岁之前死于肺部感染or淋巴瘤。其中一个男性有个女儿，她的儿子在20岁时爆发致命的传染性单核细胞增多症。两个外孙和外公均显示SH2D1A突变。现在已经知道SH2D1A与多种x连锁的淋巴增殖症有关。

上文的谱系和另一个来自以色列的例子表明SH2D1A基因缺陷是CVID诱因之一，即使家族中没有传染性单核细胞增多症。然而大部分CVID父母没有这种缺陷，因此可能有多种不同的发病机制。在一个CBID特例中，其与IgA选择缺陷关系密切。遗传模式似乎是常染色体不完全显性，在这种谱系中，在MHCIII区出现删除或罕见基因的频率高于正常基因。表明这个区域有一个可能的易感基因。

超IgM综合症

这也是在最近10年，才将其划为B-细胞缺陷，因为只有IgM产生，严重缺少其他免疫球蛋白。然而当来自IgM患者的B细胞和“开关”T细胞共培养时，可以正常产生IgM、IgA、IgG，表明缺陷可能位于T细胞系。这个发现是令人费解的，因为常规T细胞的检测在这类病人中是正常的。在年五个团队几乎同时鉴定了位于Xq26的异常XHIM基因，该基因表达一个叫CD（即CD40配基）的表面分子，位于激活辅助T细胞的表面，并且与B细胞上的CD40相互作用。在细胞因子（IL-2，IL-4或IL-10）存在下，在正常或XHIMB细胞上的CD40与CD40单克隆抗体或可溶性CD的交联导致B细胞复制及同型转化产生各种各样的免疫球蛋白。因此超IgM是T细胞缺陷引起而非B细胞本身缺陷。还有另一个编码NEMO的基因突变导致的超IgM免疫缺陷，是另一种免疫缺陷。这种病人很容易识别，因为存在无汗性外胚层发育不良症。

不是所有男性患者都有CD基因突变，一些女性也存在这种突变，这表明这是一种常染色体遗传。患者血清中IgG，IgA，IgE浓度非常低，而IgM含量往往很高（但也不总是这样）。但是进一步的研究表明常染体超IgM中的B细胞并不能实现IgM到IgG，IgA，IgE的转化，即使在和CD40单克隆抗体及各种细胞因子共培养下。因此在一些病人中确实是B细胞缺陷。研究表明是位于生发中心的B细胞中的编码AID的基因突变所致。同型转换失败。和X连锁的超IgM不一样，后者有最小的淋巴样组织，患者淋巴增生缺陷。几乎所用的患者拥有多克隆升高的IgM。另外体外培养发现其B细胞自发分泌大量的IgM，而XHIM仅少量自发分泌IgM，并且前者B细胞分泌的IgM并没有因为添加的细胞因子（IL-4oranti-CD40）而有所增加。AID患者通常在年老时发病，不是卡氏肺囊虫肺炎，而是在活体内吸附同族血球凝集，不太可能有贫血、中性粒细胞减少症、血小板减少症。早期诊断和静脉注射免疫球蛋白早期治疗，抗生素对AID突变患者有更好的效果，相比XHIM患者。另外发现三个超IgM患者不能表达CD40在其B细胞表面，临床症状与XHIM相似。这样就有四种原因诱发HyperIgM综合症。

严重联合免疫缺陷

过去的20年我的研究主要聚焦在SCID新生儿上。SCID是一种多因的综合症，具有严重的T细胞和B细胞的缺陷，有些案例也出现了NK细胞缺陷。50多年前SCID的第一份报告发表。有些家庭是常染色体隐性遗传，有些是X连锁隐性遗传。自然发生的SCID在小鼠中是常染色体隐性缺陷。人类SCID解析的第一个分子原因是腺苷脱氨酶缺乏症，这是在年发现的，然而直到年都没有新的机理被阐述。

感染者在出生的几个月表现腹泻和发育不良，持续的病原菌感染，如白色念珠菌、卡氏肺囊虫、水痘病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒3型、巨细胞病毒属、人类疱疹病毒第四型、卡介苗素，导致死亡。这些患儿缺少排斥异物能力，导致他们面临致命的GVHD的威胁。如果免疫重建不能完成，SCID患者在两年内会死亡。

新生患儿的淋巴细胞是减少的，认识到这个特征就可以进行早期诊断，即使是刚出生。体外不能增殖。血清免疫球蛋白和抗体减少至没有。胸腺非常小，缺少胸腺细胞、皮质和胸腺小体的区别。当提供正常干细胞时，这胸腺可以支持T细胞发育。胸腺依赖区域没有淋巴细胞，淋巴结和扁桃体不存在。流式细胞研究表明SCID有独特的淋巴细胞表型：T–B+NK–SCID，T–B+NK+SCID，T–B-NK+SCID，T–B–NK–SCID。

SCID是儿科急诊。几乎所有的案例都可以用常规血计数来诊断，如果细胞计数及功能T细胞研究均低于正常值（0-10/mm3）。出生不久进行有效治疗，存活率高达95%以上。关于SCID的分子机制的研究已经取得进展。

ADA缺陷，于年鉴定，这种缺陷可以解释15%SCID患者。该基因编码ADA，位于染色体20q13.2-q13.11。基因突变导致腺苷的积累，之后直接或间接导致淋巴细胞死亡。ADA缺乏有一定的特色，包括软骨--骨质发育不良的x光检查骨骼畸形。其淋巴细胞减少更显著。任何患有严重淋巴细胞减少症的复发性感染患者都应怀疑诊断。

X连锁的SCID

这是常见的形式，可以解释45%的SCID患者。不正常的基因定位在Xq13区域，之后被鉴定编码gamma链（细胞表面受体，白细胞介素的一部分），在个患者中有95个导致异常的gamma链，剩下的缺少γ链。突变基因导致信号T,B,NK细胞受到影响，属于T–B+NK–SCID。虽然B细胞占优势，但B细胞不能正常同型转换。如果没有基因治疗和骨髓移植将是致命的。

另外还有JAK3缺陷，IL-7受体α链缺陷，RAG1or2缺陷，Artemis缺陷（Artemis基因缺陷），CD45缺陷等。

未完待续。。。。。。。

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长按







































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