IMWG多发性骨髓瘤诊断标准解读

　医脉通导读

多发性骨髓瘤（MM）是一种具有高度细胞遗传学异质性的恶性克隆性浆细胞病。随着对MM生物学特性的不断深入了解以及实验室和影像学新技术的应用，年国际骨髓瘤工作组（IMWG）对MM诊断标准进行了修订。

尽管此标准已发布了2年余，但其在临床应用中明显不足。本文将对IMWG修订后的MM诊断标准作一解读，以更好地普及和应用新诊断标准。

关于MM的概念

目前认为所有MM患者均有着未明意义单克隆免疫球蛋白病（MGUS）阶段，也称骨髓瘤前期状态。一些骨髓瘤患者MGUS阶段持续时间较长，使得这一骨髓瘤前期状态能够被临床医生所观察到；而对于MGUS阶段持续时间较短的患者，临床则往往无法发现。MGUS进展至下一阶段即为骨髓瘤，进展概率约1%/年。从理论上讲，骨髓瘤分为2个阶段：冒烟型骨髓瘤（SMM）和活动性骨髓瘤。

SMM是介于MGUS和活动性骨髓瘤的中间阶段，也是我们以前所谓的骨髓瘤早期。根据梅奥诊所的研究，SMM可依据骨髓浆细胞比例（≥10%或＜10%）、M蛋白水平（≥30g/L或＜30g/L）和游离轻链比值（＜0.或＞8）这3个指标进行危险分层，低危、中危和高危SMM患者10年内进展为MM的概率分别为50%、65%和84%。

而随着对骨髓瘤生物学特性的不断深入了解以及实验室和影像学新技术的应用，年IMWG从既往SMM中甄选出超高危生物学标志物，提出了超高危无症状性骨髓瘤的概念，其2年内进展为症状性骨髓瘤的概率高达80%左右。因此，IMWG修订后的MM诊断标准将真正惰性的骨髓瘤定义为SMM，对于这部分患者是不需要接受治疗的；将超高危无症状性骨髓瘤和具有贫血、骨痛和肾功能不全等表现的症状性骨髓瘤统称为活动性骨髓瘤，对于这部分患者需要接受治疗。

MM的超高危生物学标志物

传统诊断标准对症状性骨髓瘤的诊断除了需要满足浆细胞和M蛋白量化的界值外，还需要由克隆性浆细胞增殖所导致的终末器官损害的证据，即CRAB症状，包括高钙血症（C）肾功能不全（R）、贫血（A）和骨质损害（B）。在此基础上，年IMWG将骨髓克隆性浆细胞比例≥60%（S）、受累血清游离轻链（Li）与未受累血清游离轻链比值≥、MRI检查发现局灶性病变部位＞1处（每处检查的病灶直径≥5MM）这3个超高危生物标志物作为活动性骨髓瘤的指标，与传统CRAB合并，形成了活动性骨髓瘤的“SLiM－CRAB”诊断标准。

对于“SLiM”，笔者有以下几点看法：

①在中国骨髓克隆性浆细胞比例≥60%的骨髓瘤患者所占比例低（不超过3%），故对于骨髓浆细胞比例＜60%的无症状性骨髓瘤患者，尽管MM浆细胞分布不均匀，也没有必要反复行骨髓穿刺检查，一般在6个月左右复查骨髓穿刺和骨髓活检即可。

②在中国血清游离轻链检测开展的并不普遍，有些单位无法检测血清游离轻链。IMWG将受累血清游离轻链与未受累血清游离轻链比值≥纳入MM诊断标准，则提示我们对一些传统意义上无症状的骨髓瘤患者一定要进行血清游离轻链监测，以尽早筛选发现超高危的无症状性骨髓瘤患者。

③因国外MRI检查需要在中心实验室进行，且预约时间长、价格贵，因此MRI检测骨髓瘤骨病在国外并不普及，国际上常规应用X线和CT检测骨病。而对于中国MRI检测骨病应用较为普遍，甚至可以说在中国MRI属于骨髓瘤骨病的一线检测手段。因此笔者认为IMWG将MRI检查发现局灶性病变部位＞1处纳入MM诊断标准对中国患者的帮助并不是很大。

骨髓检查和（或）活组织病理检查

IMWG修订后的MM诊断标准仍将骨髓克隆性浆细胞比例≥10%和（或）活组织检查证实有浆细胞瘤作为MM的诊断基础，对此应注意以下几点：

①克隆性浆细胞指异常的浆细胞。骨髓穿刺所报告的浆细胞往往为总浆细胞占有核细胞的比例，如患者骨穿示浆细胞处于10%的临界状态，这其中可能有异常浆细胞和正常浆细胞的混杂。我们传统诊断标准笼统的将骨髓浆细胞比例≥10%作为骨髓瘤的诊断依据，而IMWG修订后的诊断标准强调了骨髓克隆性浆细胞的比例，即结合流式细胞术或免疫组织化学或免疫荧光检查将总浆细胞中的正常浆细胞剔除以得到异常骨髓浆细胞的比例。

②对于骨髓克隆性浆细胞比例＜10%的患者，需反复行骨髓穿刺术或病灶活组织病理学检查，找到骨髓克隆性浆细胞比例≥10%或浆细胞瘤的证据方可诊断为MM。如有CRAB症状，但骨髓克隆性浆细胞比例＜10%且活组织检查无浆细胞瘤证据，提示疾病所表现的CRAB症状并不一定是由克隆性浆细胞增殖所引起的。一些浆细胞增殖性疾病，如免疫球蛋白轻链型淀粉样变性、POEMS综合征、巨球蛋白血症、单克隆免疫球蛋白相关肾病等均可表现为CRAB症状，但骨髓克隆性浆细胞比例＜10%，对于这部分患者应警惕，不要误诊为MM。此外，自身免疫性疾病（如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮）和慢性炎症性疾病（如慢性肝炎、慢性肾炎）均可伴有骨髓浆细胞比例升高，但无由克隆性浆细胞增殖所引起CRAB症状，对于这部分患者也应警惕，避免误诊为MM。

M蛋白

对于M蛋白，有人认为修订后的骨髓瘤诊断标准并不强调M蛋白，这是错误的观点。同前所述，我们所谓的SMM其实就是骨髓瘤，只是这部分患者不需要接受治疗；而具有超高危生物学标志物的无症状性骨髓瘤和具有CRAB表现的症状性骨髓瘤患者需要接受治疗。因此M蛋白对骨髓瘤的诊断具有重要意义，但M蛋白水平与骨髓瘤是否需要治疗没有关系。对于免疫球蛋白的检测，应注意以下几点：

①不仅应定量检测总免疫球蛋白水平，还要检测其中异常免疫球蛋白所占的比例。由于在总免疫球蛋白水平较高的情况下，正常免疫球蛋白所占比例很低，则此刻总免疫球蛋白水平可以代替M蛋白水平；而在总免疫球蛋白水平比较低的情况下（如治疗后达非常好的部分缓解），其中正常的免疫球蛋白可干扰M蛋白的检测，此时应重视游离轻链比值及免疫固定电泳的意义。

②重视蛋白电泳检测。蛋白电泳可以鉴定骨髓瘤患者的免疫球蛋白是单克隆升高（异常免疫球蛋白）还是多克隆升高（正常免疫球蛋白），而M蛋白“尖峰”的测定是由蛋白电泳得到的，但蛋白电泳检测中凝胶的厚度是有限的，致使在M蛋白水平特别高的情况下凝胶饱和，使得M蛋白的量和免疫球蛋白的量可能有较大差异。在这种情况下，为避免误差，临床科室需要与检验科室沟通，对血标本进行稀释后重新测定以得到准确的M蛋白量。又因M蛋白检测的准确性与骨髓瘤诊断及治疗疗效评估密切相关，因此我们要重视蛋白电泳中M蛋白的总量。此外，IgA容易形成二聚体，因此IgA型骨髓瘤蛋白电泳常出现“双尖峰”，此时容易被误诊为“双克隆”。对于这种情况，检验科室应将二聚体IgA解聚后再次进行蛋白电泳定量检测。

③进行24h尿轻链测定。有些单位称无法检测24h尿轻链，这是不应该的。因为24h尿轻链测定方法是十分简单的，仅需留取24h尿并测得总尿量，混匀后取部分送检，将测定后的浓度乘24h总尿量即可得到24h尿轻链。因此，我们需要加深对24h尿轻链测定的认识，对于MM患者必须进行24h尿轻链测定。

终末器官损害的证据

MM相关肾功能不全

由于血肌酐水平受年龄、性别、种族的影响，仅以血肌酐水平作为疾病诊断标准存在一定局限性。为此，IMWG修订后的诊断标准将肌酐清除率＜40ml/min纳入MM相关肾损害诊断标准。新的诊断标准并强调只有轻链所致管型肾病引起的肾功能不全属于MM相关事件，其他类型疾病，如免疫球蛋白轻链型淀粉样变性、单克隆免疫球蛋白沉积病、轻链FAnConi综合征及单克隆丙种球蛋白病相关膜增生性肾炎所致的肾损伤不被视为MM相关事件。此外，随着骨髓瘤肾病肾脏损伤程度的不同，患者尿液中可能存在轻链、白蛋白和球蛋白，故临床医师应注意对患者进行24h尿蛋白测定，并与24h尿轻链定量结合，据此判断患者的尿液成分，更好地确定肾脏受损情况。

MM相关溶骨性骨病变

由于MM好发于老年人，而老年人又常伴有骨质疏松。为此，IMWG修订后的诊断标准将广泛骨质疏松不再作为MM相关骨病。同时IMWG建议对SMM患者应进行以下检查：PET/CT、低剂量全身CT、全身或全脊髓MRI检查；将CT（包括低剂量全身CT）或PET/CT检查结果提示1处或多处溶骨性骨破坏（直径≥5MM）作为MM骨病的诊断标准。但需要注意的是：

①如果年轻患者伴有骨质疏松应被视为MM相关骨病。

②对于压缩性骨折，需用X射线或MRI检查骨折部位是否存在溶骨性骨病变。若存在溶骨性骨病变，则为MM相关事件；若未发现溶骨性骨病变，则不被视为MM相关事件。

③X线检查未见明显异常，而MRI检查发现小的溶骨性骨病变，是有意义的，但暂时无需治疗；应于3个月后复查，如骨病变有进展再进行治疗，否则仍继续观察。当患者骨髓克隆性浆细胞比例＜10%时，为鉴别影像学发现微小浸润病灶的原因，往往需行病变部位活检或随访观察。

④当X射线、CT、MRI或PET/CT检查发现有浆细胞瘤，而骨髓克隆性浆细胞比例＜10%时，应诊断为浆细胞瘤伴骨髓微浸润。

同时，应注意骨髓瘤骨病不同检测手段的优缺点，包括：

①X线和CT检查。常规X线可用于颅骨、骨盆、四肢骨病的检测，但对于脊柱病变其检测效果不佳；CT可用于肋骨病变的检测，还可进行三维成像。

②MRI。在中国MRI检测骨髓瘤骨病较为普遍，其能够很好的显示脊柱病变，尤其是弥漫性骨损伤；还能够较清晰的显示浆细胞瘤，判断脊柱骨浆细胞瘤和脊髓的关系，指导治疗，因此MRI对脊柱骨病变的敏感性很高。

③PET/CT。PET/CT检测骨髓瘤的优点在于可以对全身进行检测，可根据病变部位代谢水平的高低判断患者的诊疗效果；缺点在于对低增殖活性的病灶并不显像。此外，需强调PET/CT高代谢与骨髓瘤患者是否需要接受治疗并无明确关系。PET/CT高代谢一定要结合CT或MRI，判断该病灶有无溶骨性骨病变。若存在溶骨性骨病变，则需要治疗；若未发现溶骨性骨病变，则不需要治疗。

④全身低剂量CT。最近几年，欧洲特别是德国推出了全身低剂量的CT，其优点在于能够减少X线对人的危害，且低剂量放射线对组织的穿透性减弱，提高了X线诊断的敏感性，使一些轻度损伤的骨病能更清楚的显现。因此，目前欧美比较推荐全身低剂量CT检测骨髓瘤骨病，但其在中国MM诊断中的应用有待推广。

⑤ECT。在中国很多临床医师青睐于用ECT检测骨髓瘤骨病。但不论是国内还是国际指南均不建议用ECT来进行骨髓瘤骨病的检查，原因在于ECT反映的是成骨性的病变，而骨髓瘤骨病主要以破骨为主，成骨活性较低，故ECT不能客观的反映骨髓瘤骨病的严重程度；反之骨髓瘤骨病患者初诊时ECT不显像，经治疗后ECT显像，则提示疾病治疗有效，而不是疾病进展。

其他

因高黏滞血症常会发生溶血性贫血，继而致贫血；淀粉样变性需按照淀粉样变性的方案进行治疗；包括MGUS在内的许多疾病均会导致患者发生反复感染。因此，传统MM诊断标准中的高黏滞血症、淀粉样变性、反复感染均不是MM的特异性表现，IMWG专家们认为这些并不属于MM相关事件，故在修订后的MM诊断标准中将其剔除。

总之，年IMWG修订后的诊断标准使MM的诊断更加规范和科学。修订后的MM诊断标准不仅强调了CRAB症状在疾病诊断中的地位，还将超高危无症状MM生物学标志物：骨髓克隆性浆细胞比例≥60%、受累血清游离轻链与未受累血清游离轻链比值≥、MRI检查发现局灶性病部位＞1处纳入MM诊断标准，以此甄选出需要治疗的超高危无症状性骨髓瘤患者，并将这部分群体视为活动性骨髓瘤。同时，我们要充分认识不同检测手段在骨髓瘤诊断中的意义，特别是对于骨髓瘤骨病的检测。最后，我们在实际临床工作中要充分理解IMWG修订后的MM诊断标准，正确使用各种检测手段，避免误诊误治。

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