Cell多组学预测金黄色葡萄球菌菌血

　

由加州大学圣地亚哥分校（UCSD）的一个团队领导的研究人员，已经鉴定出一种蛋白质和代谢物的共同特征，实验室测试表明，这种蛋白质和代谢物可以异常准确地预测金黄色葡萄球菌菌血症（SaB）导致死亡的可能性，SaB是一种血液中的细菌感染，可杀死20-30%的受感染者。

研究人员的研究报告发表在《Cell》杂志上，他们声称这是迄今为止人类感染反应中对血清最全面的分子评估之一。研究小组在一个金黄色葡萄球菌菌血症小鼠模型中验证了他们的发现，并正在扩展研究蛋白质组学和标记物的方法，这些蛋白质组学和标记物可能预示患有其他类型感染的高危患者，包括COVID-19。

研究人员表示：“这一发现是朝着针对菌血症风险的现场预测工具的飞跃。这也就我们的免疫系统如何应对感染提出了许多新的基本生物学问题。”研究人员现在正在努力将他们在实验室进行的质谱观察转化为一种快速的临床测试，该测试使用抗体探针来检测金黄色葡萄球菌菌血症相关蛋白。

这篇论文的题目是“MortalityRiskProfilingofStaphylococcusaureusBacteremiabyMulti-omicSerumAnalysisRevealsEarlyPredictiveandPathogenicMolecularSignatures”。

研究人员指出，SaB患者可能表现出一系列的疾病严重程度和预后。一些感染者在接受一线治疗后清除病原体，而另一些人则无法克服感染。作者指出，SaB的这种异质性使得很难选择最佳的治疗方法。他们写道：“目前的护理标准是在等待病原菌敏感性的同时使用广谱抗生素，以指导治疗决定。然而，血液培养并不总是可行的，而且可能需要几天的时间来推断抗生素的敏感性。”延迟干预可能会加剧患者的死亡率。“快速预测SaB患者反应和指导个性化治疗方案的能力可以降低死亡率。”

“我们越快知道我们的病人会发生什么，我们就可以更好地治疗他们，”研究人员说，“我们倾向于用同样便宜的抗生素治疗所有的菌血症患者，但我们知道它们只适用于80%的患者……我们需要从一开始就知道谁属于这20%的需要更复杂的治疗方案，所以我们不会浪费时间反复试验。”

研究人员想知道，从一个人的血液中“读出”蛋白质组学是否有助于识别那些早期最需要帮助的患者，以便他们能够得到迅速和适当的治疗？

在他们最新报道的研究中，研究团队利用质谱分析了从金黄色葡萄球菌菌血症患者血液中采集的多份血清样本中超过种蛋白质和代谢物。“众所周知，血清很难研究，”研究人员说，“因为它含有大量高含量的血清蛋白。一开始，我们蛋白质组学数据的深度完全令人失望。我们对血清蛋白的了解不如我们希望的那么多。”

这种障碍促使团队更深入地研究翻译后的修改。许多研究工作都是针对基因组学的，但是编码蛋白质的基因并没有揭示出它随后会如何被修饰。根据研究人员的说法，翻译后修饰大多是未知领域。研究人员说：“如果我想了解你的一切，我会直接跟你说话，而不是你的二表弟。同样的道理，我们可以通过直接‘询问’蛋白质而不是它们的基因来获得新的重要信息，而质谱分析法目前是以一种无偏见的方式做到这一点的最佳方法。”

采用这种方法，研究小组确定了一种特定的蛋白质模式，无论是否有翻译后修饰，最终死于金黄色葡萄球菌菌血症的患者血清中的蛋白质与没有翻译后修饰的患者血清中的蛋白质存在差异。与死亡关系最密切的生物标志物包括较低水平的糖基化（糖衣）胎球蛋白A、未修饰的胎球蛋白B和甲状腺素（代谢的主要调节器），以及较高水平的血清蛋白氨甲酰化（另一种翻译后修饰）。

其中一些新的生物标志物已经被认为与疾病有关，例如，高胎球蛋白水平与肥胖和糖尿病有关，氨甲酰化与肾脏疾病有关，然而，以前很少有与细菌感染有关。

虽然分析显示了低风险和高风险患者的血清差异，但尚不清楚这些分子是否真的导致了疾病，或者只是旁观者。因此，研究人员接下来用金黄色葡萄球菌菌血症的小鼠模型来探究其因果关系。他们发现甲状腺素水平较高的小鼠在感染后48小时的存活率比对照组小鼠高4倍。这些结果表明，至少有一个已确定的生物标志物在疾病结局中起着直接作用。

研究小组先前已经开发出了预测患者因菌血症死亡风险的替代方法。然而，研究人员说，他们的准确度充其量只是大致良好。相比之下，研究人员相信，使用基于蛋白质组学的预测方法，他们可以预测谁最有可能死于金黄色葡萄球菌菌血症，具有很好的可预测性。定量地说，曲线下面积（AUC）是0.95；1.0是完美的，在这个标准的测试中，任何超过0.90的东西都被认为是非常好的，可以衡量一项测试对有无疾病的人进行正确分类的能力。

研究团队总结道，“我们可以通过多变量模型准确预测患者死亡率。这些特征可以与先前描述的细胞因子标记物相结合，通过更敏感的免疫分析进行量化，以提高预后价值……我们的研究结果代表了一个发展预后测试的起点，该测试可在足够早的时间内确定高风险患者，从而触发严密的监测和干预。最终，这项研究为快速预测SaB患者临床表现时死亡率的基于多标记物的工具奠定了基础：SaB死亡率动力学快速指数（RISK）测试。”

研究小组建议，以同样的深度和严谨性进行未来的研究，可能会有更多对临床有用的发现，从而进一步提高我们对感染死亡率的理解。研究人员也在跟踪研究中发现的蛋白质和修饰物，探索它们的起源、在免疫反应中的作用以及作为治疗靶点的潜力。

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