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多发性骨髓瘤基础和转化医学研究

文章来源：高免疫球蛋白血症发布时间:2017-10-25 10:05:19 点击数：次

郝牧中国医院（血液学研究所）

编者按

多发性骨髓瘤（MM）是一种好发于老年人的血液系统恶性浆细胞肿瘤，基因组高度不稳定和对微环境的高度依赖是多发性骨髓瘤突出特征。近年来随着新药及自体造血干细胞移植的应用，使MM患者的中位生存期由之前的2-3年延长至5-7年，但绝大多数MM患者仍会复发进展，整体上说MM仍旧是一种不可治愈的恶性疾病。中国医院（血液学研究所）邱录贵教授团队长期以来一直从事MM的临床及转化医学研究。他们通过深入阐明多发性骨髓瘤肿瘤细胞生物学特征，MM细胞与微环境相互作用的分子机制，开展临床及转化医学研究，旨在提高MM的治疗效果，完善其预后分层系统，最终服务患者，改善患者生存时间和生活质量。该团队安刚教授、郝牧教授结合他们自己的研究结果，对MM的遗传学研究及相关转化医学研究进展在中国医院（血液学研究所）首届青年医师论坛做了精彩介绍。

MM的遗传学异常和克隆演变

浆细胞肿瘤的发病累积多基因、多阶段、多步骤的过程，表现为染色体的高度不稳定。MM可由意义未明的单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）转化而来，随着疾病进展可发生髓外侵犯，甚至转化为浆细胞白血病（PCL）。在此过程中基因组不稳定导致遗传学异常事件的累积发挥了重要作用。

我们课题组和国外的大系列研究均证实，几乎所有的MM患者均伴有染色体畸变，其中近半数MM患者表现为超二倍体，其余为非超二倍体。除了染色体数目的异常，多数MM还伴有染色体结构异常，常见的结构异常包括1q21扩增、13q14缺失、17p13（p53）缺失和IgH基因易位等，并且这些分子遗传学异常是MM最重要的预后不良因素。以分子遗传学为基础的危险度分层治疗策略指导治疗，可以使高危患者及时得到有效干预。

由于染色体的高度不稳定，MM肿瘤细胞常常在疾病进程中获得新的遗传学异常并发生克隆演变。克隆演变是MM发生耐药、难治的主要机制之一。我们近期研究显示，在MM进展过程中发生克隆演变患者的无进展生存（PFS）和总生存（OS）显著低于克隆稳定者，而发生克隆演变的患者中，线性模式克隆演变（即复发/进展后的优势克隆为新出现的）患者生存时间明显短于分枝模式克隆演变（即复发/进展后的优势克隆为诊断时已存在非优势克隆）；发生线性模式克隆演变的MM患者几乎对所有药物耐药。因此，遗传学异常和克隆演变是MM主要的生物学特征及预后因素，也是耐药的主要原因之一。

表观遗传学研究揭示microRNA分子直接参与MM的发生发展

基因组高度不稳定是浆细胞肿瘤的显著特征，几乎所有的MM都存在遗传学异常；与白血病等血液肿瘤不同，浆细胞肿瘤除表现为缺失、扩增、异位等染色体结构异常外，还存在大量的非整倍体。主要表现为整段/整条染色体的获得或丢失，导致抑癌基因的杂合性丢失，或扩增原癌基因参与肿瘤的发生。细胞与分子遗传学异常是MM细胞增殖、抗凋亡、耐药的内在动力。然而多发性骨髓瘤染色体不稳定的发生机制目前尚不清楚，MM肿瘤细胞染色体存在多个“脆性位点”，大多数染色体异常位点累积的关键基因目前也尚未明确。目前的研究主要集中在癌基因和抑癌基因这些蛋白质编码基因，而忽略了非编码基因；然而基因调控是一个多渠道、多层次、多方式的动态过程，其中表观遗传是重要的调控方式之一。

表观遗传调控通过DNA甲基化修饰，组蛋白修饰及非编码RNA，在不改变核苷酸序列的情况下，调控基因表达水平。许多研究证据均表明表观遗传调控在肿瘤，包括MM发生中发挥重要作用。郝牧教授等研究证实，定位在肿瘤细胞13q14、1p21等染色体脆性点位的microRNA分子发挥了肿瘤抑制性分子的作用，调控多发性骨髓瘤细胞增殖、抗凋亡及耐药发生。定位在这些染色体脆性位点的microRNA-15a，microRNA-在MM细胞表达异常降低，这些肿瘤抑制性microRNA分子的低表达导致其靶基因表达升高，促进MM细胞增殖、抗凋亡并介导MM细胞耐药；临床上microRNA-15a，microRNA-低表达的患者生存时间较高表达患者明显缩短，预后不良。该研究显示除了癌基因、抑癌基因外，定位在MM细胞染色体脆性位点的microRNA分子直接参与了MM发生发展。

肿瘤与微环境的研究发现NEK2的高表达与骨髓瘤骨病密切相关

与微环境相互作用，高度依赖骨髓微环境是MM另一突出特征，并且成为研究肿瘤细胞与微环境相互作用理想的疾病模型。MM作为一种浆细胞恶性肿瘤，80%以上患者伴有多发的溶骨性损害，严重影响患者生活质量和生存时间。近年来新药的广泛应用使得MM临床缓解率有了很大提高，然而患者的骨质破坏并未得到有效治疗和改善。郝牧教授在美国博士后研究期间对骨髓瘤骨病开展了深入研究。研究发现耐药的MM细胞高表达染色体不稳定基因NEK2是导致MM患者临床缓解之后，骨质破坏仍旧无法修复的重要原因。MM患者肿瘤细胞基因芯片结果显示，染色体不稳定基因NEK2在缓解期残留的MM细胞耐药克隆中的表达升高并与患者骨质破坏具有明显相关性。该临床结果提示耐药肿瘤细胞可能是导致患者骨病不能修复的重要原因之一。进一步的动物实验及体外实验均证实高表达NEK2肿瘤细胞可加重小鼠骨质破坏，促进破骨细胞的分化成熟、活性增强。机制研究显示NEK2可通过活化NFκB信号通路增加HPSE基因转录及蛋白表达，抑制HPSE活性可逆转NEK2介导的骨质破坏。该研究首次证实高表达染色体不稳定基因NEK2的MM耐药细胞参与骨髓瘤骨病的发生发展，靶向NEK2不仅有利于清除耐药肿瘤细胞，并有利于抑制患者骨质破坏，改善生存质量，延长生存时间。

MM中活化破骨细胞通过分泌免疫抑制分子造成肿瘤免疫逃逸

多发性骨髓瘤微环境中大量活化的破骨细胞，除了导致骨质破坏之外，破骨细胞还发挥着重要的免疫调控作用，在多发性骨髓瘤肿瘤免疫逃逸中扮演着重要角色。安刚教授在DanaFarber研究中心进行博士后研究期间对破骨细胞的免疫调控作用进行了研究。结果显示骨髓瘤细胞与破骨细胞共同作用，促进微环境中免疫抑制分子的高表达，从而抑制骨髓瘤微环境中T细胞功能。破骨细胞高表达Galectin-9和IDO等免疫抑制分子并分泌至周围环境中，通过直接接触或旁分泌机制促进CD4+和CD8+T细胞凋亡和耗竭，导致MM细胞逃逸免疫细胞杀伤。此外破骨细胞分化成熟过程中CD38分子表达水平也明显上升，CD38单抗SAR不仅可以抑制MM细胞增殖、还可明显抑制破骨细胞CD38的表达，部分逆转T细胞功能，恢复其增殖活性。

综上所述，从临床到实验室的研究表明，同时靶向肿瘤细胞及骨髓微环境为多发性骨髓瘤理想的治疗模式。阐明MM细胞增殖、抗凋亡、耐药等生物学特征以及MM细胞与微环境相互作用的分子机制，将为MM多维靶向治疗新策略奠定实验及理论基础。

专家简介

郝牧

博士、副研究员、硕士研究生导师

主要研究方向：多发性骨髓瘤分子发病机制

目前主持国家白然科学基金2项

国家自然科学基金重点项目研究骨干

主持人社部留学人员择优资助项目1项及天津市自然科学基金面上项目1项

年毕业于四川大学华西医学院获医学博士学位

年至年在美国爱荷华大学卡弗医学院多发性骨髓瘤研究和治疗中心完成博士后研究工作

年获第57届美国血液学年会(ASH)travenngaward并进行大会发言

先后在Leukemia、lnternationalJournalofCancer、JournalofHematologyandOncology、Oncotarget、JBC、LeukemiaLymphoma等SCI收录杂志累计发表研究论文近30篇