CSCO恶性血液病诊疗指南伊

　CSCO恶性血液病诊疗指南发布会于6月13日以网络直播形式在线上召开，在中国临床肿瘤学会抗白血病抗淋巴瘤联盟的领导下，《CSCO恶性血液病诊疗指南》于年首发，包含白血病、骨髓瘤、MDS、MPN等其他恶性血液系统疾病，具有国际领先、中国特色、循证学级别高、简洁清楚的特点。整场发布会大咖云集，分成12个部分对恶性血液病诊疗进行详细讲解。中国医院（血液学研究所）邱录贵教授和易树华教授分别作为华氏巨球蛋白血症（WM）部分的主持和讲者，对指南中WM部分进行了解读。

Q1：华氏巨球蛋白血症（WM）是一种罕见的不可治愈的浆细胞肿瘤，疾病异质性显著。请您介绍下目前WM的治疗现状？

邱录贵教授

WM是一种相对较为少见的惰性血液系统恶性肿瘤，国内并不多见。我们中心作为国内最大的WM治疗中心之一，目前累计多例的WM患者，总体中位生存期已超过10年。

对于WM的治疗，需要注意以下几点：

一、对WM的诊断，评价是否有治疗指征（包括但不限于贫血、症状性高黏滞血症、周围神经病变、髓外病变、巨大淋巴结等）或有证据表明疾病转化时等。需要强调的是，IgM水平并不是WM的治疗指征。对于没有治疗指征的，通常定期三个月左右随访一次，若疾病稳定，可间隔更长时间的随访，直至出现治疗指征再进行治疗；对于有治疗指症的，首先评价病人是否有高黏滞血症，若有，则需进行血浆置换，尽快降低IgM水平，如果病人还伴有明显贫血，在血浆置换之前建议不要输血（输血可能会加重高黏滞血症的症状），患者症状减轻以后，及时针对WM进行治疗。

二、WM的治疗，可供选择的药物有几类：一是烷化剂，如环磷酰胺、苯丁酸氮芥和马法兰；二是皮质激素；嘌呤类似物，主要有氟达拉滨、苯达莫司汀。除了以上的细胞毒性药物，还有单克隆抗体，如CD20单抗，其在WM的治疗中具有显著的疗效。而近几年最重要的进展就是BTK抑制剂-如大家熟知的第一个BTK抑制剂伊布替尼。

在一线治疗的方案选择上，如果患者可以耐受免疫化疗，BR方案作为优先推荐，BRD、RCD等都是非常有效的治疗方案。如果患者无法耐受或不适合含有细胞毒性药物方案，BTK抑制剂在一线治疗中就逐渐成为一个重要的治疗选择。对于复发难治WM患者，目前优先推荐BTK抑制剂。

总体而言，对WM患者来说，可供选择的方案非常之多，这些方案总体有效率可以达到70%~90%。WM作为一种惰性疾病，采用现有的治疗方案很难达到完全缓解。所以，在WM的治疗中需要强调的是不去追求完全缓解，主要是疾病控制，如临床症状的改善，IgM水平下降。对比以硼替佐米或利妥昔单抗为基础的方案，甚至免疫化疗，BTK抑制剂起效更快，更加适合肿瘤负荷相对较高、不能耐受免疫化疗的病人。

易树华教授

随着年淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症诊断与治疗中国专家共识的发布，大家对WM的认识逐渐提升。对WM的诊断越来越精确，治疗也越来越规范。

综合几个大中心的数据来看，目前基本都是按照指南诊疗规范进行，医院，可能由于医疗条件等因素，治疗上还有所欠缺。对于WM整体治疗，应按计划停止治疗，不需要频繁更换方案。

Q2：您认为在版CSCO恶性血液病诊疗指南中，关于WM方面有哪些亮点？CSCO诊疗指南对于WM的规范化诊疗，可以起到哪些积极作用？

易树华教授

版CSCO恶性血液病诊疗指南在版淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症诊断与治疗中国专家共识的基础上进行了更新。关于WM诊断的亮点主要有：

一、根据现有的检查条件，各基层单位对诊断相关的检查做了比较明确的界定，比如哪些检查是必要的，哪些检查可以延迟做。

二、在诊断标准上也进行了比较详细的说明，这样有利于不同单位的统一操作，提高诊断的一致率。因为WM是排他性诊断，诊断起来相对比较困难。有了指南的标准，可以进一步推动WM的精确诊断。

邱录贵教授

刚才易教授已经大致谈到，指南中WM部分由易树医院李剑教授共同执笔起草，我和周道斌教授制定。与年版淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症诊断与治疗中国专家共识相比，本次CSCO恶性血液病诊疗指南中有关WM治疗的更新，最主要的有以下几个方面：

一、增加了BTK抑制剂，目前获批WM适应症的BTK抑制剂只有伊布替尼。

二、增加了苯达莫司汀方案，由于年苯达莫司汀还未在中国上市，专家共识中也有提到，但没有作为重要推荐。

对于医生而言，有了CSCO恶性血液病诊疗指南或专家共识，有利于规范临床的诊治行为。临床医生需要针对病人的实际情况，结合病人的经济承受能力，给病人制定一个最合适的治疗方案。

Q3：我们看到，版CSCO恶性血液病诊疗指南中，伊布替尼对于需要治疗的初治WM患者获一类推荐，您如何看待伊布替尼在WM一线治疗中的地位？

易树华教授

由于MYD88发生突变导致BTK活性的持续升高，BTK抑制剂靶向性很强，所以有效率也非常高。随着基础研究的快速进展，发现WM中还存在其他通路，可以通过旁路途径进一步活化，提供细胞生长所需要的刺激信号。此外，部分病人属于MYD88阴性，可能就不依赖BTK活化的信号通路。

总体而言，BTK抑制剂有一定的优势。伊布替尼是首个通过审批用于WM治疗的BTK抑制剂，开展了很多临床试验，其中有三个临床试验的4组研究可以支持伊布替尼应用于一线和二线治疗。在初治WM的治疗中应用BTK抑制剂，有效率可达90%以上，PR率达70%以上。长期随访结果显示，对于MYD88突变型CXCR4野生型的病人，VGPR率达44%，5年PFS率达71%。BTK抑制剂单药应用时没有明确的停药指征，患者可能需要持续服药。

BTK抑制剂单药深度缓解率较低，难以获得完全缓解，且需要长期服用。针对这些这些问题，我们中心设计了靶向药物联合治疗，预期可提高一倍深度缓解率并设计停药指征，有望克服这些缺点。我们中心常年承担多项新药临床试验，新药临床试验仍然是华氏巨球蛋白血症患者的首选。有需要的患者欢迎参加我们的临床试验。

邱录贵教授

刚才易树华教授已经大致谈到了BTK抑制剂的作用机制和目前的临床应用现状。关于WM近几年的重要进展，首先从发病机制上，MYD88突变是WM的驱动基因，可以持续活化BTK，所以BTK抑制剂在WM治疗中是一个很好的靶向治疗药物。

目前伊布替尼在中国和欧美国家都已获批了一线和二线应用。总体而言，BTK抑制剂的有效率非常高，其治疗反应取决于MYD88和CXCR4的突变状态。所以在选用BTK抑制剂之前，需要通过标准的检测，因为MYD88阴性的病人并不适合BTK抑制剂的治疗。

对于CXCR4突变的病人，总体治疗反应很好，但是部分缓解以上的反应率明显低CXCR4没有突变的患者。对这部分病人而言，联合利妥昔单抗可能会提高PR以上的反应率。对于MYD88突变和CXCR4没有突变的病人，单药应用伊布替尼的效果与联合利妥昔单抗类似，因此单药应用伊布替尼即可。

正如易树华教授所说，对于现有的BTK抑制剂，无论是伊布替尼还是其它药物，治疗效果很好，但也存在一定的局限性，即需要长期用药。所以，作为一线治疗，我们目前正在设计一项临床试验，以BTK抑制剂联合其他药物（如利妥昔单抗或蛋白酶体抑制剂等）进行治疗，让更多患者能够在有限的治疗周期内达到深度缓解，从而能够停药，这样就可以使更多的患者从BTK抑制剂的治疗中获益。

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