大开眼界冷纤维蛋白原相关性肾病

冷纤维蛋白原是一种尚未被充分认识的冷蛋白（cryoprotein）。冷纤维蛋白原血症患者可无临床症状，肾脏表现较为少见。近日，梅奥诊所的SethiS医师和同事在AJKD期刊发表了2例冷纤维蛋白原相关性肾小球肾炎的病例，详细阐述了其临床特点、肾活检特点和治疗方法，一起来学习一下吧！

病例1

患者男，66岁，因冷相关性皮疹及下肢皮肤溃疡入住皮肤科。患者自述45、6岁时在湖里游泳后出现严重皮疹。随后的20年里，多次在遇冷后出现腹部和下肢皮疹，每次发作后皮肤病变范围都进一步扩大。本次发作，左下肢出现皮疹和溃疡（图1）。患者否认患有雷诺现象，荨麻疹或网状青斑症。弥漫性关节痛，但无关节炎和多发性神经病肢体远端疼痛。无淋巴瘤、动脉和/或静脉血栓、发热或肌痛。

10年前（第1次肾活检）出现急性肾损伤、血尿、蛋白尿，诊断为冷球蛋白血症性肾小球肾炎（GN）。初次诊断时冷球蛋白冷沉淀比容为1.8%（参考值：0.4%）。随后几年，冷球蛋白检测均为阴性。静脉注射环磷酰胺+高剂量糖皮质激素治疗6个月，后使用霉酚酸酯维持治疗。4年后，肾脏疾病加重，增加糖皮质激素用量。重复肾活检（第2次肾活检），虽然免疫荧光检查阴性，但再次诊断为冷球蛋白血症性GN。肾功能逐渐恶化，开始透析治疗。

病史：高血压，高脂血症，意义未明的单克隆丙种球蛋白病，痛风，阻塞性睡眠呼吸暂停，慢性阻塞性肺疾病和充血性心力衰竭。用药史：别嘌呤醇，氨氯地平，普伐他汀，骨化三醇，呋塞米，美托拉宗，乙酸钙和地尔硫卓。无过敏史。吸烟史：25包/年，20年前戒烟。无风湿性疾病或肾脏疾病家族史。

皮肤检查显示腹部、大腿近端大量可触及性紫癜。4×3cm扇形溃疡，周围有红斑，左下肢后外侧12个散发性出血性坏死性丘疹（图1）。皮肤活检显示：纤维蛋白血栓导致多数血管闭塞（图2A）。少数血管壁发生病变。

图1皮肤症状：（A）紫癜性皮疹，（B）溃疡

实验室检查：红细胞沉降率，C反应蛋白，白细胞和血小板计数正常。正常细胞性贫血，血红蛋白：11.4g/dL。肝功，乙肝表面抗原，丙肝抗体，抗核抗体，抗中性粒细胞胞浆抗体，抗环瓜氨酸肽抗体，类风湿因子，C3、C4和抗磷脂抗体阴性。血清蛋白电泳及免疫固定电泳可见k型单克隆免疫球蛋白G（IgG）条带；血清游离轻链比正常。凝血试验无显著异常。骨髓活检和CT检查未见恶性肿瘤或血液病症状。血浆冷纤维蛋白原检测3次分别为7.3%，10%和12%。冷球蛋白检测阴性。根据肾活检结果诊断为冷纤维蛋白原相关性MPGN。

病例2

患者男，70岁，肾功能减退，蛋白尿、血尿18个月。病史：乙肝病毒携带者，病毒载量检测不到，前列腺癌，高血压，骨关节炎，左肾盂输尿管连接部梗阻，高脂血症。患者居住在热带气候区，无皮疹，溃疡或血栓既往史。

实验室检查：血肌酐2.2mg/dL（估计肾小球滤过率30mL/min/1.73m2）。尿液分析：尿蛋白（3+）和潜血（2+），24小时尿蛋白定量8g。血液检查：抗中性粒细胞胞浆抗体，类风湿因子，冷球蛋白和抗心肌磷脂抗体阴性，C3、C4水平正常。血清电泳及免疫固定电泳显示单克隆免疫球蛋白阴性。

肾活检结果与病例1相似，沉积物超微结构相似，继而行冷纤维蛋白原检测，3次均为阳性。

肾活检

两患者光镜检查显示毛细血管增生性损伤伴小叶性病变、基底膜重塑。毛细血管腔由巨噬细胞堵塞，可见嗜中性粒细胞渗出（较为罕见）。毛细血管袢内可见散发性嗜酸粒细胞和嗜伊红物质沉积。弥漫性和轻度结节性肾小球硬化。患者1局灶节段性硬化区可见足细胞增生，第二次活检发现罕见的纤维性新月体。可见中度间质纤维化、肾小管萎缩和中度动脉血管硬化（图2和图3）。

图2患者1皮肤和肾脏活检；(A）PAS染色；（B）银染，放大倍数×40；（C）HE染色；放大倍数×40

图3患者2肾活检；（A）：PAS染色；（B）三色染色法；（C）IgG免疫球蛋白；（D）κ轻链；（E）λ轻链；（F）纤维蛋白原（A-F：放大倍数×40）

免疫荧光检查免疫球蛋白阴性。患者1可见C3沿毛细血管壁节段性沉积。患者1和2均见纤维蛋白原沿毛细管壁节段性沉积。单克隆免疫球蛋白阴性。链霉蛋白酶消化法免疫荧光检查未见隐性免疫球蛋白沉积。

两患者超微结构特征相似（见图4），毛细血管内和内皮下可见肾小球沉积物，此外还发现罕见的上皮下沉积物。沉积物特点：管状纤维不规则排列。

图4电镜检查；（放大倍数A:×1,；B:×11,；C:×13,；D:×23,；G:×9,；H:×30,；I:×6,；J:×13,；K:×23,；L:×30,)

诊断

冷纤维蛋白原相关性GN

临床随访

患者1给予强的松（10mg/d）和阿司匹林（81mg/d）治疗，腿部溃疡迅速改善，紫癜完全消失。停止激素治疗4个月后复发。

患者2给予泼尼松和环磷酰胺治疗，肾功能得以改善。治疗6个月后，血肌酐水平从3.60mg/dL降至1.70mg/dL。蛋白尿减少：尿蛋白排泄降至33mg/dL，尿蛋白-肌酐比0.27mg/mg。

讨论

冷纤维蛋白血症是一种尚未被充分认识的可危及生命的疾病。本文报道的两则病例强调了准确、及时诊断对预防疾病进展和器官损伤的重要性。

冷纤维蛋白原血症可为原发性也可为继发性。继发性冷纤维蛋白原血症女性多见，无年龄或种族异质性，多具有炎症性疾病，如糖尿病，恶性肿瘤，胶原血管疾病或活动性感染。与冷纤维蛋白原血症相关的感染性疾病有：克雷伯杆菌肺炎，支原体肺炎，带状疱疹病毒和Epstein-Barr病毒感染。相关恶性肿瘤包括：滤泡性淋巴瘤，大B细胞淋巴瘤，胃癌和肝癌。病例1患者单克隆免疫球蛋白阳性可排除血液系统恶性肿瘤导致冷纤维蛋白原血症。病例2患者，多次检测单克隆免疫球蛋白均为阴性。血栓形成是冷纤维蛋白原血症最常见的病理学特征，且与血液循环中冷纤维蛋白原的多少无关。病例1患者出现的皮肤症状亦是冷纤维蛋白原血症的常见症状，发生率可达80%。

皮肤血管栓塞可导致局部缺血，引起紫癜，溃疡，网状青斑，瘀斑，缺血性坏死和坏疽。身体任何部位均可发生皮肤血管栓塞，但常见部位有耳朵，鼻子，手，脚和臀部。若冷纤维蛋白原水平较高，可发生出血事件。冷纤维蛋白原血症的临床鉴别诊断包括冷球蛋白血症，血栓性血小板减少性紫癜，华法林导致的皮肤坏死，血管炎，抗磷脂抗体综合征，遗传性高凝状态，冻伤，外周血管疾病，栓塞性疾病和钙化防御。

冷纤维蛋白原血症患者常需进行皮肤活检，常见表皮血管少炎细胞型（Pauci-inflammatory）血栓病变伴或不伴缺血。白细胞分裂性血管炎较不常见。冷纤维蛋白原血症的肾脏表现包括不同程度的蛋白尿、血尿和肾功能减退。冷纤维蛋白原相关性肾脏病理学特点尚不十分明确。

鉴别诊断包括冷球蛋白血症GN，触须样免疫性肾小球病和纤连蛋白肾小球病，鉴别点见表1。

表1鉴别要点

原发性、继发性冷纤维蛋白原血症具有不同的治疗方法。原发性冷纤维蛋白原血症的治疗包括：单一或联合使用纤维蛋白溶解药、免疫抑制剂和抗凝药。继发性冷纤维蛋白原血症者治疗基础疾病可缓解相关症状。

医脉通编译自：Cryofibrinogen-AssociatedGlomerulonephritis.AmJKidneyDis.Feb;69(2):-.

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