2016国际脓毒症和脓毒性休克管理指南解

　

本次指南修订采用了新的脓毒症定义(Sepsis3)，即脓毒症是因感染而引起宿主反应失调进而导致危及生命的器官功能障碍。脓毒症和脓毒性休克仍然是导致死亡的重要原因，全球每年患脓毒症的患者超过数百万，而死亡人数超过患病人数的四分之一。在脓毒症发病的最初几小时内进行早期识别和干预可改善脓毒症预后。本次指南在年基础上，结合近年的循证医学证据提出了诊治意见，旨在为临床医生诊治脓毒症和脓毒性休克提供指导。这些指导意见适用于院内脓毒症患者，但指南推荐意见不能取代临床医生的决策能力。鉴于篇幅，本文省略了指南的方法学部分及部分表格，仅对推荐意见及部分推荐的理由做简单介绍。

1早期复苏

1.1　脓毒症及脓毒性休克是临床急症，推荐一旦发现后应立即开始治疗与复苏(强推荐，无证据分级)。

1.2　推荐对脓毒症导致的灌注不足患者在第一个3h内至少给予30ml/kg晶体液静脉输注(强推荐，低质量证据)。

1.3　推荐早期液体复苏之后应通过反复评估血流动力学状态来指导后续的液体复苏(强推荐，无证据分级)。

1.4　如果通过临床检查无法得出明确的诊断，推荐进一步利用血流动力学进行评估(例如心功能评估)以确定休克的类型(强推荐，无证据分级)。

1.5　与静态指标相比，推荐使用动态指标来预测液体反应性(弱推荐，低质量证据)。

1.6　对需要血管活性药进行治疗的脓毒性休克患者，推荐平均动脉压初始目标为65mmHg(强推荐，中质量证据)。

1.7　可以将乳酸水平升高作为组织低灌注的指标，推荐以血乳酸水平正常化为目标进而指导复苏(弱推荐，低质量证据)。

推荐理由：早期有效的液体复苏对稳定脓毒症导致的组织低灌注或脓毒性休克至关重要。以前指南推荐程序性定量复苏或目标导向治疗(EGDT)，但这种方法目前受到了挑战，近期的三个大型多中心RCTs中并未显示EGDT可降低病死率。当然这些干预措施目标也无明显不良作用并证实是安全的，因此一些患者需要时也可考虑应用。虽然从循证医学出发EGDT不再常规推荐，但临床医生在面对这群有较高病死率的患者群时应有可遵循的指南。因此，推荐对于脓毒症及脓毒性休克患者应作为急症患者，需要紧急评估与治疗。而作为治疗的一部分，推荐在第一个3h内予以30ml/kg的晶体液开始早期液体复苏。这一策略能够使临床医生在获得患者更确切信息及等待更精准血流动力学状态测量的同时启动复苏过程。虽然支持此推荐的相关文献很少，但近期的临床研究支持这一液体复苏量作为早期复苏的常规。

针对复杂患者管理最重要的一项原则就是需要对患者进行详细的初始评估并对治疗反应进行再评估。这种评估应当从临床检查和能得到的可描述患者基本状态的生理学指标评估开始(心率、血压、动脉血氧饱和度、呼吸频率、体温、尿量和其他一切可用的指标)。近年来床旁超声心动图已被临床医生广泛应用，它能更细致地评估引起血流动力学问题的原因。

单独使用CVP指导液体复苏并不恰当，因为当CVP在相对正常的范围内(8～12mmHg)时，预测液体反应性的能力相对有限。其他静态指标如心室压力或容量也是如此。而动态指标评估更能反映患者是否需要额外的液体或可从液体复苏中获益。这些动态监测技术包括被动抬腿试验和补液试验(观察心搏量是否增加)，或者机械通气导致的胸内压的变化引起收缩压、脉压或每搏量的变化情况。

MAP是组织灌注的驱动压力。血压降低时，重要脏器(如脑和肾脏等)可通过自主调节保持区域灌注因而受到保护，低于MAP的阈值时，组织灌注与动脉压呈线性关系。基于多项临床研究的结论，考虑MAP目标值为65mmHg较为理想(低风险的心房纤颤，低剂量的血管活性药，和相似的病死率)，推荐将起始MAP目标值设定为65mmHg比更高的MAP目标值更有益。

虽然血乳酸不是组织灌注的直接指标，组织缺氧、过量β-肾上腺素刺激驱动的有氧酵解、及其他原因(例如肝功能衰竭)可导致脓毒症患者血乳酸升高。不管是什么来源，乳酸水平升高预示脓毒症患者预后不良。一些研究表明以血乳酸作为治疗目标能降低病死率。

2脓毒症筛查与诊疗优化（略）3诊断（略）4抗生素治疗

4.1　推荐在识别脓毒症及脓毒性休克1h内尽快静脉应用抗生素(1B)。

推荐理由：及时给药是提高抗生素有效性的关键因素。研究显示对于脓毒症或脓毒性休克，抗生素给药每延迟1h都会增加病死率，延长住院时间，增加急性肾损伤、急性肺损伤等风险。

液体复苏对于脓毒症患者非常重要，静脉输注抗生素也同样重要，这可能需要额外建立静脉通道。骨髓内注射可以用于快速给药。另外，在静脉和骨髓内通道无法建立的紧急情况下，一些如亚胺培南/西司他丁、头孢吡肟、头孢曲松、厄他培南等药物可以选择肌肉注射。然而在重症患者中一些药物肌肉注射给药的吸收和分布情况目前尚无研究，因此只有在无法建立静脉通路时才考虑肌肉注射。

4.2　推荐对脓毒症或脓毒性休克患者经验性使用一种或几种广谱抗生素进行联合治疗，以覆盖所有可能的病原体(包括细菌和有可能的真菌或病毒)(强推荐，中质量证据)。

4.3　推荐一旦确定病原体及药敏结果和(或)临床体征充分改善，需将经验性抗生素治疗转变为窄谱的针对性治疗(强推荐，无证据分级)。

推荐理由：初始经验性选择适宜抗菌药物治疗是有效治疗致命感染导致脓毒症和脓毒性休克最重要的措施。初始经验性抗生素治疗失败除了能够明显增加发病率和病死率外，还能够增加革兰阴性菌感染发展成脓毒性休克的可能性。经验性抗菌药物治疗的选择取决于患者既往病史、临床状态和当地的流行病学特点等。此外，还需考虑潜在的药物不耐受和药物毒性。

导致脓毒性休克最常见的病原体是革兰阴性菌、革兰阳性菌和混合细菌。在部分特定的患者中应考虑侵袭性念珠菌病、中毒性休克综合征和一些不常见的病原体。某些特殊条件也会使患者具有发生非典型或耐药病原体感染的风险。院内获得性感染导致脓毒症的患者易发生耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐万古霉素肠球菌感染。

脓毒症和脓毒性休克的最佳经验性抗生素选择是决定预后的主要因素。然而，脓毒症和脓毒性休克患者的经验性抗生素选择是极其复杂的，在每一个医学中心及每一位患者的个体化治疗过程中，恰当的抗生素治疗方案必须考虑很多的因素，包括：(1)感染的解剖学位置，考虑典型病原谱和某个抗菌药物渗透到该感染部位的能力。(2)社区、医院病房的流行病原体。(3)流行病原体的耐药谱。(4)存在的特殊免疫缺陷，例如：中性粒细胞减少症，脾切除术，未控制的HIV感染，获得性或先天的免疫球蛋白、补体或白细胞功能或数量的缺乏。(5)年龄和患者合并症，包括慢性疾病(例如糖尿病)和慢性器官功能障碍(例如肝或肾衰竭)，存在损害感染防御机制的侵入性装置(例如中心静脉导管或尿管)。

此外，医生必须评估感染多重耐药病原体的危险因素，包括长期住院/慢性设备支持，近期抗菌药物使用，曾住院治疗和机体曾发生多重耐药菌定植或感染。更严重的疾病(例如脓毒性休克)的发生本质上与耐药菌株可能性高有关，这是早期抗生素治疗失败筛选的结果。

由于绝大多数重症脓毒症和脓毒性休克患者都存在一种或多种形式的免疫低下，初始经验性治疗需覆盖医疗相关感染中分离的大多数病原菌。大多数情况下，使用广谱碳青霉烯类(如美罗培南、亚胺培南/西司他丁或多利培南)或广谱青霉素/β内酰胺酶抑制剂复合制剂。然而，3代或更高级头孢菌素也使用，特别是作为多药治疗的一部分。当然，如果感染的解剖学位置显而易见，也可以并应该根据感染部位及局部微生物菌群知识制定特定的抗感染方案。

多药治疗是为了保证足够广谱来进行起始经验性覆盖。对于具有多重耐药菌(例如假单胞菌属，不动杆菌属等)感染高风险的危重脓毒症患者，推荐在经验治疗方案中添加抗革兰阴性菌药物，以增加至少有一种有效抗菌药物的可能性。当有存在MRSA感染风险因素时使用万古霉素、替考拉宁或其他抗MRSA的药物。有发生军团菌属感染的显著风险时加用大环内酯类或喹诺酮类。

在初始治疗时，医生需考虑是否存在念珠菌属感染的可能。侵袭性念珠菌感染的危险因素包括免疫低下状态(中性粒细胞减少症、化疗、器官移植、糖尿病、慢性肝衰竭、慢性肾衰竭)、长期留置侵入性导管装置(血液透析导管、中心静脉导管)、全胃肠外营养、坏死性胰腺炎、近期大手术(特别是腹部手术)、长期广谱抗生素使用、长期住院/入住ICU、近期真菌感染和真菌的多部位定植。大多数危重患者优先经验性使用棘白菌素类(阿尼芬净、米卡芬净或卡泊芬净)，特别是脓毒性休克、近期使用其他类抗真菌药物治疗、或早期培养提示可疑光滑念珠菌或克柔念珠菌感染的患者。

血流动力学稳定，之前未使用过三唑类药物和未发现唑类耐药菌定植的轻症患者可以使用三唑类。对于棘白菌素类不耐受或有毒性反应的患者可以选择两性霉素B脂质体。推荐使用快速诊断实验β-D-葡聚糖或快速聚合酶链反应试验来减少不恰当的抗念珠菌治疗。然而，不能依赖这些试验的阴性结果来主导治疗决策。

在确定病原体的情况下，对于多数的严重感染都应该降级为窄谱有效的抗生素。但是，大概1/3的脓毒症患者不能够鉴别致病病原体。我们推荐合理的抗生素降阶梯治疗应建立在患者临床症状改善的基础上。当不存在感染时，抗生素治疗应当及时中止以减少患者发展为抗生素耐药病原体感染或发展为药物相关的不良反应的可能。

4.4　不推荐对于非感染原因所致的严重全身炎症反应(例如重症胰腺炎、烧伤)患者持续性全身预防性使用抗菌药物治疗(强推荐，无证据分级)。

推荐理由：在无明确细菌感染证据情况下不建议预防性使用抗生素，证据表明并无明显益处。

4.5　推荐对于脓毒症或脓毒性休克患者优化抗菌药物的给药策略需基于公认的药代动力学/药效动力学原理以及每种药物的特性(强推荐，无证据分级)。

推荐理由：早期优化抗菌药物药代动力学可改善重症感染患者的预后。脓毒症与脓毒性休克患者与普通感染患者相比，其对最佳抗菌药物管理策略的影响存在显著差异。这些差异包括肝肾功能障碍的发生率增加、不可识别的免疫功能障碍的发生率较高和耐药菌感染的易感性较高。因此，在脓毒症和脓毒性休克患者，各种抗菌药物未达到最佳药物浓度的发生率相对较高。一旦未能快速启动有效的治疗，会增加病死率和其他不良后果，早期给予合适的抗菌药物剂量对改善上述不良预后至关重要。为获得最佳的预后，不同的抗菌药物需要不同的血浆药物浓度目标。临床上，初始剂量未能达到血浆峰值目标与氨基糖苷类抗生素使用失败有关。同样，早期万古霉素的血浆浓度不足[与病原体的最低抑菌浓度(MIC)有关]与严重MRSA感染(医院获得性肺炎)和脓毒性休克临床治疗失败相关。重症感染临床治疗的成功率与氟喹诺酮类(医院获得性肺炎及其他重症感染)和氨基糖苷类抗生素(革兰阴性菌血症、医院获得性肺炎、及其他重症感染)较高的峰浓度(相对于病原体的MIC)有关。对于β-内酰胺类抗菌药，更优的临床和微生物学治疗似乎与较长的高于病原体MIC的血浆浓度持续时间有关，特别是在危重患者。

4.6　推荐对脓毒性休克患者早期进行针对最可能的细菌病原体的经验性联合用药(至少使用两种不同种类的抗菌药物)(弱推荐，低质量证据)。

4.7　对于多数其他类型的严重感染，包括菌血症和不合并休克的脓毒症，不推荐常规持续联合用药(弱推荐，低质量证据)。

4.8　不推荐持续联合用药作为中性粒细胞减少的脓毒症/菌血症常规治疗(强推荐，中质量证据)。

注：4.7、4.8里提到的"联合用药"是指2种联合的抗生素对假定的病原都敏感，联合应用仅为增加病原清除效率，并不排除为覆盖不同病原的多种药物联合应用。

4.9　如果脓毒性休克早期采用联合用药，推荐在临床症状有所改善和(或)感染症状有所缓解时，在最初的几天内停止联合用药。这适用于靶向(对于培养阳性)和经验(培养阴性)联合用药(强推荐，无证据分级)。

推荐理由：在本指南上下文中术语"联合用药"指推测病原菌预计对两种抗生素均敏感的一种用药策略，是为达到加速病原菌清除的目的应用两种不同种类抗生素(通常是β-内酰胺类联合氟喹诺酮类、氨基糖苷类、或大环内酯类)。而另一种药物联合应用策略目的是增加抗菌活性范围的情况(例如万古霉素＋头孢他啶、氨基糖苷类＋甲硝唑，或β-内酰胺类＋棘白菌素)。

尽管如此，在严重临床疾病(特别是脓毒性休克)的情况下，即使没有明确证据显示在菌血症和未发生休克的脓毒症中能够改善预后，几天内的联合用药在生物学上似乎是可信的，并且在临床上可能起到一定作用。

虽然联合用药早期降阶梯治疗是基本共识，但尚缺乏降阶梯时机的精确标准。目前小组成员之间使用的降阶梯方法基于：(1)临床情况改善(休克缓解、升压药需求降低等)；(2)由生物标志物提示的感染缓解(特别是降钙素原)；(3)相对固定的联合用药时间。

4.10　推荐大多数脓毒症或脓毒性休克相关的严重感染的抗生素疗程为7～10d(弱推荐，低质量证据)。

4.11　推荐对临床治疗反应慢、感染灶无法清除、金黄色葡萄球菌菌血症、一些真菌和病毒感染或包括粒细胞减少在内的免疫缺陷患者延长治疗疗程(弱推荐，低质量证据)。

4.12　推荐对于某些患者短时程治疗疗程，尤其经解除感染灶后临床症状迅速改善的腹腔内感染、泌尿系脓毒症和非复杂性肾盂肾炎(弱推荐，低质量证据)。

4.13　推荐对脓毒症或脓毒性休克患者，每日评估是否可以行抗生素降阶梯治疗。

推荐理由：尽管患者个体因素会影响抗生素治疗的长短，但在无感染源控制问题的情况下，7～10d的抗生素疗程对于大多数的重症感染通常已足够。目前指南推荐对院内获得性肺炎[医院获得性和呼吸机相关性肺炎(VAP)]治疗疗程为7d。但在某些特殊情况下需要延长抗生素治疗时间，包括：患者临床治疗反应慢，感染灶无法清除，金黄色葡萄球菌(特别是MRSA)感染的菌血症等。治疗时间也和感染病原体的特性有关，对于非复杂性金黄色葡萄球菌菌血症至少需要14d的治疗，而作为血管内感染的复杂性菌血症，其治疗需要6周。念珠菌血症(不管是否与导管相关)和深部念珠菌感染患者，无论是否与脓毒症相关，需要延长抗生素的治疗时间。对于抗生素敏感性低的高度耐药革兰阴性菌感染患者，其病原体清除速度较慢，也需要延长抗生素治疗时间。感染的性质和部位也会影响治疗疗程。由于药物渗透性有限，较大的脓肿和骨髓炎需要更长时间的治疗。此外，心内膜炎需要延长抗生素治疗时间，但严重的心内膜炎往往表现为心力衰竭/心源性休克及栓塞，而不是脓毒症或脓毒性休克，这会影响抗生素的治疗。

4.14　推荐监测降钙素原水平，以缩短脓毒症患者的抗生素治疗疗程(弱推荐，低质量证据)。

4.15　推荐监测降钙素原水平辅助停止初始疑似脓毒症而之后感染临床证据有限患者的经验性抗生素治疗(弱推荐，低质量证据)。

推荐理由：血清降钙素原已成为许多地方用来协助诊断急性感染和制定抗生素使用疗程。虽然迄今为止没有证据表明使用降钙素原能降低艰难梭菌所致的抗生素相关性腹泻的机率。但确定的是，艰难梭菌所致的结肠炎与患者个体累积的抗生素暴露相关。此外，尽管降钙素原的应用并未下降抗生素耐药性的流行程度，但是抗生素耐药性的出现和大范围的抗生素总体消耗相关。降钙素原和所有其他生物标志物只能对临床评估提供支持和补充，绝不能仅仅基于包括降钙素原在内的任何生物标志物的变化，来决定抗生素治疗的启动、调整或者停用。

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