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高钙血症的鉴别诊断及治疗

文章来源：高免疫球蛋白血症发布时间:2020-1-3 19:16:13 点击数：次

　HAOYISHENG导语

高钙血症的鉴别诊断及治疗

病史

患者，男，50岁

主诉：间断性发热、胰腺肿大6月余，发现血钙升高3月

年09月无明显诱因出现发热，体温最高达40℃，伴间断性上腹部疼痛，外院住院治疗。

化验：血钙2.26mmol/l、磷1.12mmol/、ALP59u/l

胸片示心肺膈未见异常；

腹部CT：胰腺尾部稍饱满，余腹部未见明显异常；

胃镜：食管炎、慢性胃炎。肠镜：未见异常。

治疗：予抑酸、护胃及支持治疗后，腹痛、腹胀、嗳气、反酸较前好转，无畏寒、发热、恶心、呕吐，遂出院。

出院诊断：胰腺尾部饱满原因待查？

回家后有间断性畏寒、发热，体温最高达39～40℃，曾予“左氧氟沙星”抗感染治疗，疗效欠佳，外院再次住院。

化验：血钙2.18mmol/l、磷1.18mmol/、cr60umol/l

胰腺炎三项：淀粉酶.7U/L，脂肪酶.8U/L；

骨髓细胞形态检查报告：骨髓粒系比值略高，占74%，红系比值占17%，巨核细胞18个，血小板成簇或成堆分布。

全身骨显像未见典型恶性肿瘤骨转移灶。

胸腹部平扫+增强CT：左肺上叶下舌段慢性炎症；胰腺饱满。

治疗：予多种抗生素抗感染，予生长抑素及营养支持治疗。

出院诊断：1、脓毒血症，2、急性胰腺炎，

复查血钙2.57mmol/l、磷1.16mmol/、cr60umol/l、淀粉酶U/L，脂肪酶U/L。

查血钙2.81mmol/l、cr82umol/l、淀粉酶.7U/L，胰淀粉酶U/L，脂肪酶.5U/L。（1-14）

后多次复查血钙（3.27-3.35mmol/L），血磷正常范围（1.28-1.53mmol/L）。化验PTH偏低1.63pg/ml(15-65)。

查体

T36℃，BP/77mmHg;身高：cm，体重：42.5kg，BMI：15.8kg/m2。

神志清楚，全身皮肤粘膜及巩膜无黄染，腋下可触及淋巴结，甲状腺未触及。

心肺查体未见明确阳性体征。

腹平坦，腹肌紧，无压痛、反跳痛.

双上肢肌力减退，双下肢及足背部轻度浮肿。

针对转移性骨肿瘤的排查

肿瘤标志物：未见特征性升高全身骨扫描：未见明确骨转移征象

针对多发性骨肿瘤的排查

蛋白电泳和免疫球蛋白电泳：未见特征性改变。骨穿：增生活跃骨髓象，粒系比例增高；流式细胞免疫荧光未检测至明显浆细胞相关数量和免疫表型相关异常数据。

针对自身免疫性疾病的排查

IgG40.26g/l(0.03-2.01);

血沉42mm/h、CRP0.74mg/dl、IL-.01pg/ml、降钙素原0.ng/ml；

抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）：胞浆型，抗核抗体三项及自身抗体谱14项均阴性；

CT检查

胸部CT：双肺弥漫磨玻璃密度影，考虑炎症可能。

腹部超声和CT：胰腺改变符合胰腺炎。

PET-CT：1.胰腺肿胀伴不均匀代谢弥漫性增高，肝左叶局限性高代谢灶，考虑炎性改变（自身免疫性？），建议结合临床除外特殊肿瘤，如神经内分泌肿瘤。

诊治经过

全素饮食。头孢哌酮钠舒巴坦钠1.5g2/日抗炎治疗。静滴伊班膦酸钠注液2mg降钙治疗，同时水化。补充白蛋白及输氨基酸、脂肪乳等对症治疗。

治疗反应

发热消退。

腹痛腹胀消失，淀粉酶和脂肪酶下降至正常。

补充蛋白治疗后，水肿消退。

应用二膦酸盐治疗后，血钙将至正常。

目前随诊中。

血钙变化趋势

淀粉酶

脂肪酶

诊断

高钙血症原因待查：多发性骨髓瘤?肿瘤性骨破坏?慢性胰腺炎不明原因发热

钙的代谢

钙的摄取和排泄

摄入：食物（摄入钙约mg）排泄：肠道排泄（80%）；肾脏排泄（20%）

钙离子的生理作用

细胞质中的游离钙作为细胞内的一种主要的第二信使参与调节细胞增殖、分化、运动、肌肉收缩、激素分泌、糖原代谢和神经元兴奋性等。

细胞外钙参与成骨、凝血、酶活性调节等。

高钙血症

血清蛋白浓度正常时，血钙2.6mmol/l

血清游离钙1.28mmol/l

甲状旁腺激素（PTH）

增强破骨细胞活性，促进骨质吸收，动员骨钙入血

促进肾小管对钙的回吸收

促进肾脏合成1,25-（OH）2D3

病因和发病机制

肠道吸收钙增加

单纯由于钙摄入过多引起的高钙血症少见。

慢性肾脏病同时摄入过多钙并且应用活性维生素D治疗可导致高钙血症。

某些肉芽肿性疾病，包括结核病、结节病等，由于肉芽肿病变形成过程中，巨噬细胞产生内源性1,25-（OH）2D3所致。

骨骼破坏、骨钙吸收过多

PTH依赖性（PTH增多导致）

原发性甲旁亢：甲状旁腺增生、肿瘤、多发性内分泌腺瘤病I型和IIa型

继发性甲旁亢：慢性肾衰致甲状旁腺增生

三发性甲旁亢：继发性甲旁亢的基础上甲状旁腺细胞反复增生致瘤样形成

非PTH依赖性（PTH减少）

内分泌疾病引起甲亢、肢端肥大症、嗜铬细胞瘤等

非内分泌疾病引起：恶性肿瘤

肿瘤骨转移破坏骨质

肿瘤分泌PTH相关性多肽，刺激PTH受体

多发性骨髓瘤分泌IL-1及转化生长因子α

临床表现鉴别诊断治疗

慢性高钙血症（血清总钙3.0mmol/l）

减少钙的摄入和活性维生素D摄入

保证液体量摄入ml/日以上，避免脱水

视情况应用二膦酸盐静脉滴注或者/和降钙素注射治疗，降低血钙水平，避免进展为高钙危象

为治疗原发疾病创造机会：

原发性、三发性甲旁亢：手术

继发性甲旁亢：肾脏病专科处理

恶性肿瘤：手术、放化疗

高钙危象（血清总钙3.75mmol/l）

迅速补充血容量，纠正脱水，促进尿钙排泄：

口服补液+静脉滴注生理盐水（总量4L）

利尿：补足血容量后应用，促进尿钙排泄：

静脉注射速尿20-40mg，每日2-3次

降钙素：抑制骨破坏(起效快、持续短)

密盖息50-单位肌注，每日或者隔日一次

二膦酸盐：抑制骨破坏(起效较慢、持续长)

帕米磷酸钠——药物热、腹泻副作用

唑来膦酸钠——注意水化

透析：严重危及生命时，积极透析治疗

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一表总结：高钙血症的鉴别诊断

高钙血症是内分泌临床常见的代谢紊乱之一，引起高钙血症的原因很多，我们要先搞清楚病因才能对症处理。高钙血症最常见的病因为原发性甲状旁腺功能亢进（甲旁亢，HPT）和恶性肿瘤。对于持续高钙血症的患者，首先要考虑是否由甲状旁腺素（PTH）介导。同时PTH相关的高钙血症是原发性甲状旁腺功能亢进引起，非PTH引起的高钙血症通常是由于潜在的恶性肿瘤、肉芽肿疾病或维生素D中毒引起。

PTH介导的高钙血症

大部分原发性甲状旁腺功能亢进的患者血PTH浓度超过正常范围。然而，有20%的原发性甲状旁腺功能亢进的患者PTH虽不超出参考范围上限，但有与高钙血症不匹配的升高。血清无机磷浓度和24h尿钙排泄的测定通常有助于PTH介导的疾病的诊断。低磷血症是由于PTH抑制肾近端小管对磷的重吸收引起。尽管低磷血症也可见于PTH相关蛋白（PTHrP）介导的高钙血症，但不见于其他非PTH相关的高钙血症。大部分原发性甲状旁腺功能亢进的患者24h尿钙排泄或者在正常范围的上限或者超过正常上限。然而，对于原发性甲状旁腺功能亢进此结果并不特异，也见于其他大部分原因导致的高钙血症。乳碱综合征、家族性低钙尿高钙血症或者服用噻嗪类利尿药的患者，24h尿钙排泄通常低于mg。血清1，25(OH)2D（骨化三醇）浓度通常由于PTH介导的肾中25-(OH)D的1α羟化增加而升高。

非甲状旁腺激素介导的高钙血症

当高钙血症患者的进一步血清PTH浓度低时，进一步的检查考虑25-(OH)D,1,25-OH2D，PTH相关蛋白，血清TSH（对于甲状腺功能亢进）和维生素A的测定及血清蛋白电泳（多发性骨髓瘤）。

PTH相关蛋白（PTHrP）是PTH受体的激动剂，是一种引起恶性肿瘤患者高钙血症的激素，可能由实体恶性肿瘤过度分泌而来。不同于PTH，PTHrP不诱导25-(OH)D向1,25-(OH)2D的转换。

如果血PTHrP的浓度低，血25-(OH)D和1,25-(OH)2D需被测定。血25-(OH)D显著升高可见于维生素D中毒的患者，而血1,25-(OH)2D升高可见于肉芽肿性疾病和淋巴瘤等引起肾外25-(OH)D羟化增多的疾病。其中，结节病通常可通过胸部X线片或CT发现，表现为两侧肺门淋巴结病和网格状肺部浸润影。

如果非PTH介导的高钙血症患者的维生素D和PTHrP水平不高，那么需检测血清蛋白电泳和血清TSH、维生素A水平。这种高钙血症的情况见于骨吸收增加（如多发性骨髓瘤、甲亢、维生素A中毒或长期制动）或肾功能不全情况下的钙摄入增加（乳碱综合征）。

其他原因导致的显性高钙血症

血清钙总浓度的增加通常是由于游离钙（离子钙）的增加，游离钙与生理作用相关。血清总钙偶尔可能由于钙结合蛋白的升高（如多发性骨髓瘤中钙结合旁蛋白升高），而游离钙比例仍然正常，这被称为假性高钙血症。

家族性低钙尿性高钙血症（FHH）是一种罕见的常染色体显性遗传病为编码钙敏感受体的基因失活突变所致。通常由于偶然发现的高钙血症而发现，这些患者有低尿钙，尿钙排泄分数低于1%。FHH的患者有轻度的高钙血症，PTH正常或轻度升高。FHH的突变使钙敏感受体对钙的敏感性下降。因此，患者需要有高于正常范围的血钙，减少PTH释放，肾小管钙和镁重吸收的增加导致了高钙血症、低尿钙症和高镁血症。这些患者是无症状的，FHH为良性病，不需要治疗。所有的一级亲属需要测定是否存在高钙血症，并需要注意这不是原发性甲状旁腺功能亢进，不需要手术治疗。

高钙血症的鉴别诊断见表1。

表1高钙血症的鉴别诊断（-表示正常水平）

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实战经验：高钙血症的管理

严重高钙血症是一种致命性疾病，可导致肌肉松弛，急性肾损伤，脑功能障碍伴充血或昏迷，甚至心律失常和心脏骤停。除保守治疗外，血液透析是治疗严重难治性高钙血症的另一种方法，可迅速纠正钙水平，尤其是肾功能衰竭或心脏合并症患者。近日，BMJCaseRep发布了一则病例，就高钙血症的治疗进行详细介绍，一起学习下吧！

病例资料

一68岁男性患者因乏力、厌食、饮酒入院，患者无其他病史和用药史。需要注意的是，患者为严格的素食主义者，不吃鸡蛋或乳制品，也不吃肉。入院时，患者无意识，格拉斯哥昏迷评分（GCS）为8-9分。血压/67mmHg，心率次/min，呼吸频率（RR）24次/min，体重指数16。体格检查可见肌肉松弛和皮肤萎缩。

入院时实验室检查显示：尿素mg/dL；肌酐3.08mg/dL（mmol/L）；钙23.9mg/dL（5.97mmol/L），磷2.5mg/dL，碱性磷酸酶，白蛋白3.8g/dl球蛋白3.7（表1）。

表1实验室检查结果

24小时尿钙为6mg/24h（mmol/24h）。心电图显示QT间期缩短（ms）（图1）。

图1心电图表现

为排除多发性骨髓瘤遂进行骨髓活检，结果显示正常，未见骨髓瘤细胞。前列腺特异性抗原（PSA），癌胚抗原（CEA）和CA19-9正常。因条件有限，未进行PTHrP检测。CT显示甲状腺区域低密度影，大小为2.7×4.8×3.1cm，向胸骨柄、食管和气管分叉处分布（图2A，B）。

图2CT检查；A：正面；B：矢状面

超高iPTH水平（pg/dL）以及CT结果，符合甲状旁腺肿瘤诊断。因CT检查结果明显，故未进行甲状旁腺闪烁显像。行甲状旁腺肿瘤切除术，肿瘤大小为6.5×3.0×1.5cm，重19.5g。病理组织学检查证实甲状旁腺肿瘤，无恶性病变（图3）。手术后，患者iPTH水平从pg/mL降至3pg/mL。

图3HE染色提示甲状旁腺肿瘤

鉴别诊断

严重高钙血症患者的鉴别诊断包括实体器官恶性肿瘤转移，浆细胞恶性肿瘤（多发性骨髓瘤），原发性甲状旁腺功能亢进（pHPT），肉芽肿病（结节病）和维生素D中毒。

治疗

给予生理盐水ml/h液体复苏；降钙素U，2次/d；静脉注射帕米膦酸二钠（Aredia）60mg和地塞米松40mg；持续治疗5天后，口服泼尼松20mg5天。虽然给予大量补液，患者在入院后1h仍具有少尿。入院后6小时，因患者血钙过高，昏迷，少尿和心电图改变可能会发生心律失常，留置中心静脉导管，并给予低钙透析液和高通量滤过紧急血液透析。透析4小时后患者血钙水平降至12.8mg/dL（3.2mmol/L）。但数小时后，血钙再次升高至18.8mg/L（4.7mmol/L），给予第二次血液透析。

反复共进行三次低钙透析液透析（图4）后，患者状态好转，GCS14分。ECG回复正常（图5）。尿量增加，发展为多尿（0-ml），尿渗透压mOsm/kg，为高钙血症肾性尿崩症引起的多尿。继续给予生理盐水补液。血肌酐降至1.8mg/dL（mmol/L）。血钙稳定在11-12mg/dL（2.75-3mmol/L）。维生素D（25-OH）为19nmol/L（25nmol/L，提示缺乏），1-25二羟基维生素D为9pg/mL。入院后4天尿液分析显示：24h尿钙为6mg/dL（钙26mg/dL），尿钠mEq/24h（钠mEq/L），尿肌酐mg/24h（19.9md/dL），尿量4mL/24h。

图4血钙变化及甲状旁腺肿瘤切除前后药物治疗

图5治疗高钙血症后的心电图

预后随访

给予液体治疗，药物治疗和血液透析纠正血钙后，患者肌酐水平降至1.5mg/dL。一周后多尿恢复正常。切除甲状旁腺肿瘤后，iPTH水平恢复正常。但术后出现“骨饥饿综合征”，血钙水平最低降至6.5mg/dL（1.62mmol/L），血磷为1.8mg/dL（0.58mmol/L）。给予阿尔法D3胶囊1μg×2/d，静脉滴注维生素DU/d，碳酸钙mg×2/d，口服磷，改善血液电解质。最近一次随访（甲状旁腺手术后5年），患者iPTH为ng/dL，肌酐为1.38mg/dL（mmol/L）。

讨论

高钙血症患者可出现神经系统症状，包括中枢神经系统功能障碍，记忆障碍，迟钝或昏迷。此外，还可出现肌肉无力，便秘，心电图QT间期短和角膜钙沉积。高钙血症引起的肾脏疾病包括急性和慢性肾损伤，肾结石和肾性尿崩症。

在导致高钙血症的所有病因中，甲状旁腺功能亢进和恶性肿瘤是最为常见的病因，占90%以上。原发性甲状旁腺功能亢进患者很少发生血钙急速升高（甲状旁腺危象）——通常为恶性肿瘤表现。

高钙血症治疗的关键是补充生理盐水，双膦酸盐，降钙素，皮质类固醇和袢利尿剂快速容量复苏，以增强肾脏钙排泄。严重高钙血症患者因厌食，恶心和感觉中枢异常液体摄入过少，往往具有容量耗竭。补液速度（通常为生理盐水）须考虑患者年龄，合并症，尤其是水肿（如充血性心力衰竭或肾功能衰竭），通常为-mL/h。

急性肾损伤以及难治性高钙血症伴致命性症状者（昏迷，ECG异常可能发生心律失常），血液透析可有效降低钙水平。可作为严重高钙血症相关心律失常的紧急治疗方法。低钙透析液血液透析和无钙透析液血液透析亦可有效治疗高钙血症危象，但无钙透析液可能会导致血液动力学不稳，不建议使用。目前临床中常用的两种低钙透析液为1.25mmol/L（5mg/dL）和1.5mmol/L（6mg/dL），可有效治疗急性高钙血症，特别是急性肾损伤（AKI）患者。

译自：Treatmentofextremehypercalcaemia:theroleofhaemodialysis.BMJCaseRep..