为什么新型特异性人免疫球蛋白开发这么难

为什么新型特异性人免疫球蛋白

开发这么难？

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都有哪些欧美国家已有、我国还未上市的特异性人免疫球蛋白？

目前特异性人免疫球蛋白我国仅有乙肝、破伤风、狂犬病三种类型的产品上市。我国巨细胞病毒人免疫球蛋白（CMV）、炭疽人免疫球蛋白（Anth）等产品已处于不同的研发和药品注册阶段，上市指日可待。在美国这些产品都已经上市，除此之外美国FDA已经注册上市的产品还包括：抗肉毒毒素人免疫球蛋白（BabyBIG）、抗Rho(D)人免疫球蛋白、水痘-带状疱疹人免疫球蛋白（VZV）、天花（牛痘）人免疫球蛋白（用于战略储备应急）、呼吸道合胞病毒（RSV）人免疫球蛋白等。

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目前我国开发单位较多的新型特异性免疫球蛋白热门品种是什么？

巨细胞病毒人免疫球蛋白（CMV）无疑是目前我国新型特免开发的热门品种。目前已有山东泰邦、成都蓉生和山西康宝获得了临床批件。正常成人感染巨细胞病毒无明显症状。巨细胞病毒主要危害的人群，一是孕妇，容易导致胎儿先天性感染，后果严重；二是免疫抑制状态人群，如器官移植患者，感染后果严重。巨细胞病毒人免疫球蛋白主要用于器官移植等免疫抑制人群的CMV感染预防和治疗。

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巨细胞病毒人免疫球蛋白（CMV）开发难点是什么？

巨细胞病毒非常狡猾，目前还没有开发出有效的疫苗。也就无法通过对血浆捐献者进行疫苗免疫，获得高效价的中和抗体血浆。不过，CMV感染在成人当中非常普遍，既往感染阳性率甚至在90%以上。我们可以直接从大量单人份血浆中筛选含有高效价CMV中和抗体的血浆。但是问题来了，按照之前其他品种的特异性免疫球蛋白研发经验进行高效价血浆筛查，往往失败。生产出的免疫球蛋白产品与普通免疫球蛋白基本没有区别，并没有显示出“特异性”。

问题出在哪里呢？

研究发现，临床上常用的CMV抗体体外诊断试剂盒（IgG），虽然能够很灵敏地检测出CMV抗体，可以判断CMV感染史，用于临床诊断非常有效，但是并不能准确定量分析“病毒中和抗体”（药品有效成分）的含量，甚至对此非常不敏感。乙肝、狂犬病等免疫球蛋白产品的传统研发经验，完全不管用了。事实上，随着后续众多特异性免疫球蛋白产品种类的陆续开发，你会发现临床上用的体外诊断试剂恰好能够用于检测中和抗体的，反而是少数案例，更多的情况是：临床上用的体外诊断试剂根本不能用于定量检测中和抗体，例如水痘-带状疱疹免疫球蛋白（VZV）、呼吸道合胞病毒免疫球蛋白（RSV）、EV71免疫球蛋白等等等，众多品种皆是如此。这也是这么多年以来我国一直仅有乙肝、破伤风、狂犬病三种特异性免疫球蛋白的主要原因之一：我们很难再用“拿来主义”，直接从临床上找一种好用的诊断试剂就可以筛选血浆了。

这就要求药品生产企业自行研发能够用于定量检测中和抗体的筛选方法和试剂。筛选方法和试剂效果如何，可以从筛选出的血浆制成产品后的效价和疗效来评价。CMV中和抗体血浆的检测和筛选，各个研发团队八仙过海各显神通，采用各自的方法，成功筛选出了效价合格的血浆，才能生产出有效的产品。当然是否有效最终还得是临床研究结果说了算。

通过对巨细胞病毒人免疫球蛋白研发过程的分析发现，使用临床体外诊断试剂进行血浆筛选只是一种药品研发的捷径。在这里编者也想说点题外话，我们不能把这种捷径视为唯一合法的途径，将其他未经临床注册的检测试剂和方法驱逐出血浆抗体筛查领域。否则后续的这些新品种可能都无从开发了。现有破伤风人免疫球蛋白产品的血浆筛选试剂有很多企业就没有采用临床上的体外诊断试剂（具备生产批准文号的试剂），而是采用更加有利于精准筛选破伤风中和抗体的试剂，这些试剂在特异性和精密度上都进行了不同的优化，更有利于中和抗体的测定。在这里我们提出两点看法：第一不能因为这种试剂是否具有临床体外诊断试剂生产批准文号来判定其是否对血浆中和抗体筛选有效；第二不能武断地要求企业随意变更血浆抗体检测试剂，因为这种变更需要经过一个非常严谨的研发和验证的过程。

本文由兰璟生物整理报道

内容来源：中国输血协会血液制品专业委员会

原标题：为什么新型特异性人免疫球蛋白开发这么难？