一文了解人免疫球蛋白在免疫缺陷病中的应用

免疫球蛋白（lg）是由被B细胞分化出的浆细胞产生的抗体。Ig分子具有独特的结构，能够特异性识别抗原决定簇。

Ig制剂由众多健康献血者的混合血浆制备（每批人），经低温乙醇蛋白分离法或经批准的其他分离法分离纯化，并经病毒去除和灭活处理制成。我国仅批准使用静脉注射免疫球蛋白G（IVIG）。Ig制剂包含大量不同的抗体库，因而广泛用于各种免疫系统疾病。

原发性免疫缺陷病

原发性免疫缺陷病（PID）影响巨噬细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞、中性粒细胞、补体蛋白、B淋巴细胞和T淋巴细胞等固有和适应性免疫系统内不同组分。作为一类遗传性疾病，原发性免疫缺陷病可单独发生或表现为临床综合征的一部分，多在婴儿或儿童期发病，合计发生率约为1/。

无丙种球蛋白血症

无丙种球蛋白血症的特征是血液和骨髓中缺乏B淋巴细胞，引起血清抗体水平极低。可分为X-连锁、伴有生长激素缺乏的X-连锁和常染色体隐性无丙种球蛋白血症，前者占85%。

无丙种球蛋白血症引起的最常见症状是反复呼吸道感染，病原体包括肺炎链球菌、B型流感嗜血杆菌、化脓性链球菌、假单胞菌等。

成年人IgG浓度的正常范围是7～16.6g/L。通过IgG替代治疗，使IgG谷浓度（IVIG输注前外周血中的IgG水平）维持在5g/L以上可预防严重的细菌感染。研究表明，IgG浓度每增加1g/L，肺炎的发生率下降27%。lgG谷浓度为10g/L的患者的肺炎风险是5g/L患者的五分之一。

低丙球蛋白血症

当血清中Ig水平降低或对抗原激发IgG抗体应答低下时，就会发生低丙种球蛋白血症。原发性低丙球蛋白血症影响幼儿和成人，包括Wiskott-Aldrich综合征、高IgM综合征等联合免疫缺陷病。

普通变异型免疫缺陷病（CVID）是引起低丙球蛋白血症的最常见原发病。诊断标准：间隔3周至少2次测量的低IgG水平（IgG水平为1-3g/L时无需重复测量）、低IgM和/或IgA，对至少1类T细胞依赖性或非依赖性抗原应答低下，并排除其他类型的低丙球蛋白血症。患者还可能出现多种T细胞异常。

CVID通常无遗传背景，尽管已发现CVID患者队列中存在CD81、CD19、CD20、CD21、可诱导共刺激因子、跨膜激活剂、钙调节和亲环素配体相互作用因子以及B细胞活化因子突变。CVID的临床表现包括感染（尤其是呼吸道、鼻窦和胃肠道感染）、炎症性疾病，患自身免疫疾病以及癌症和淋巴瘤的风险增加。

Ig替代治疗在反复细菌感染和血清Ig水平低下的患者中疗效确切,预防性IgG替代剂量为0.2g/kg/月～1.2g/kg/月。CVID的表型是决定Ig剂量的重要因素,与淋巴系统恶性肿瘤患者相比，肠病、血细胞减少和多克隆淋巴细胞增殖患者需要更大剂量的Ig。

特异性抗体缺乏

特异性抗体缺乏(SAD)，也称为选择性抗体缺乏，患者Ig水平正常，但特异性抗体产生受损。SAD患者IgA、IgM、总IgG和IgG亚类水平正常；但接种疫苗后也有反复感染，对多糖抗原的免疫应答低下。

抗生素是感染的一线治疗药物；鼻窦或肺部影像学异常、C反应蛋白和红细胞沉降率升高是Ig替代治疗的指征。此外，对于存在永久性听力丧失的复发性和难治性中耳炎、支气管扩张、复发性感染、抗生素预防无效的患者需要启动Ig替代治疗。

继发性免疫缺陷

继发性免疫缺陷（SID）是由非遗传因素导致的免疫系统受损，多由严重感染，尤其是直接侵犯免疫系统的感染、恶性肿瘤、应用免疫抑制剂、放射治疗和化疗等原因所致。Ig替代疗法已被用于多种可导致继发性体液免疫缺乏的疾病，包括恶性血液系统疾病、儿童HIV感染、早产儿、老年、与器官或骨髓移植相关的低丙球蛋白血症以及接受B细胞耗竭剂治疗的患者。

慢性淋巴细胞白血病

低丙球蛋白血症是慢性淋巴细胞白血病(CLL)的常见并发症。低丙球蛋白血症和（或）晚期疾病引起的感染占CLL死因的30%-50%。

对于接受白喉、破伤风或肺炎球菌疫苗后抗体水平在保护水平以下的CLL伴复发性严重细菌感染患者，临床医上可考虑启动替代Ig治疗。需要强调的是，患者选择Ig治疗应基于已证实的抗体产生缺陷，单纯的低丙球蛋白血症不是启动治疗的指征。

多发性骨髓瘤

感染是多发性骨髓瘤（MM）患者死亡的主要因素，MM患者45%的早期死亡（6个月内）由感染引起。最近一项对例患者的研究发现，MM患者发生任何感染的风险是对照组的7倍。

多项试验结果显示，在接受IgG治疗的MM患者中，重大感染的发生率显著降低。对于MM伴低丙球蛋白血症且已证实lgG缺乏的患者，应根据个体情况考虑IVIG替代治疗。

免疫球蛋白在原发性和继发性免疫缺陷中的应用汇总

疗效

适应证

证据等级

推荐强度

疗效确切

原发性免疫缺陷伴B细胞缺失

Ⅱb

B

原发性免疫缺陷伴低丙球蛋白血症和特异性抗体生成减少

Ⅱb

B

各种存在抗体数量减少和功能障碍的先天性PI

Ⅳ

D

应该有效

CLL伴IgG减少和感染

Ⅰb

A

预防HIV感染患儿的细菌感染

Ⅰb

A

IgG正常的PID伴特异性抗体生成受损

Ⅲ

C

可能有效

预防新生儿败血症

Ⅰa

A

婴儿期暂时性低丙种球蛋白血症

Ⅱb～Ⅲ

C

其他影响B细胞功能的复发性感染

Ⅳ

D

选择性抗体缺乏「记忆表型」

Ⅳ

D

IgG亚型缺陷(IgG1、IgG2、IgG3)伴复发性感染

Ⅲ

C

有效可能性小

孤立性IgE缺乏症

Ⅳ

D

孤立性IgG4缺乏症

Ⅳ

D

选择性IgA缺乏症

Ⅳ

D

孤立性IgM缺乏症

Ⅳ

D

小结

以B细胞和（或）IgG减少或功能异常为特征的PID是IgG替代治疗的主要适应证。在开始治疗前，应记录基线Ig和既往疫苗接种的特异性抗体的水平。IgG替代治疗的基本方案为每3～4周IVIG0.4～0.6g/kg，维持5～6g/L以上的IgG谷浓度。IVIG在SID中的疗效尚不确切，但相关研究和临床应用亦较广泛。IVIG的给药要重视个体化原则，根据疾病情况和临床反应等因素进行调整，在治疗过程中注意监测严重不良反应。

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