疑难病例析评丨身材矮小低钾血症低镁血症低

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引用本文:刘巍,刘艺文,夏维波,等.第例　身材矮小—低钾血症—低镁血症—低磷血症—代谢性酸中毒[J].中华医学杂志,,(26):-.DOI:10./cma.j.cn-0-

病历摘要

患者男，34岁，因"自幼身材矮小，发作性四肢无力8年"于年8医院内分泌科。患者出生情况不详，自幼身材矮小（数据不详，班级中最矮），终身高cm，智力发育正常。既往未查过血钾。年某天晚餐后，突发双下肢无力，需家属搀扶行走，未就诊，卧床休息后第2天症状完全缓解。第3天外院查血钾2.68mmol/L，当时无症状，口服氯化钾缓释片1个月后自行停药，未监测血钾。之后，上述症状每2~3个月发作1次，清晨易犯。轻时仅表现为双下肢稍乏力，严重时不能下床，双下肢仅可稍抬离床面，同时有双上肢无力、抬举困难；每次发作持续2~3d后可自行逐渐缓解。自述无症状时曾多次测血钾均3mmol/L，监测血压~/80mmHg（1mmHg=0.kPa）左右，不规律服氯化钾缓释片，未监测血钾。年，四肢无力发作较前频繁，每1~2个月发作1次。年4月，医院，查血生化（当时无症状）：血钾2.7mmol/L，血钠mmol/L，血氯95mmol/L，二氧化碳结合力（CO2CP）34.4mmol/L（参考值：20~31mmol/L），血镁0.6mmol/L（参考值：0.78~1.27mmol/L），血钙2.39mmol/L，血磷0.8mmol/L，血肌酐80.9μmol/L。24h尿钾46.5mmol。给予氯化钾缓释片、枸橼酸钾溶液、门冬氨酸钾镁片治疗，症状发作较前减少，严重程度较前减轻，半年后自行停药。年7月，四肢无力发作较前频繁，几乎每周均有发作，且症状较前加重。年8月，外院查血钾最低1.5mmol/L（当时无症状）。血气分析：pH7.，二氧化碳分压（pCO2）40.2mmHg，碳酸氢根离子（HCO3-）30.5mmol/L（参考值：22.0~27.0mmol/L）。肾上腺CT示：左侧肾上腺稍增粗。行右肾穿刺活检，病理回报"部分肾小球球旁器增生肥大，肾小球轻度系膜增生，近端小管上皮细胞普遍显示矮立方形伴刷状缘脱落，肾间质小灶炎性细胞浸润"。其他检查不详。给予氯化钾缓释片1.0g/次，3次/d，螺内酯40mg/次，3次/d，门冬氨酸钾镁片（每片含镁离子11.8mg、钾离子36.2mg）2片/次，1次/d长期治疗，但服药不规律，常漏服，监测血钾2.7~3.0mmol/L，仍有症状发作，每2~4周发作1次，持续2~3d缓解，发作时测血钾2.0~2.6mmol/L。近几年夜尿较前增多（由1次变为2次）。否认甘草制剂、棉籽油、呋塞米、氢氯噻嗪、氨基糖苷类药物、阿德福韦酯、保健品服用史。否认听力障碍。家族史：父母非近亲结婚，父亲身高cm，母亲身高cm。既往史、个人史、婚育史无特殊。

入院查体：血压/75mmHg，身高cm，体质指数（BMI）24.2kg/m2；外表未见畸形；粗测听力正常；心、肺、腹无明显异常；四肢肌力正常。入院后检查：血钾1.7mmol/L（当时无症状），同步24h尿钾.6mmol/d。血钠mmol/L，血氯91mmol/L，白蛋白校正后血总钙2.22mmol/L（参考值：2.13~2.70mmol/L），血磷0.66mmol/L（参考值：0.81~1.45mmol/L），血镁0.63mmol/L（参考值：0.70~1.10mmol/L），血肌酐95μmol/L，碱性磷酸酶（ALP）U/L。血尿酸μmol/L。血甲状旁腺素（PTH）37.6ng/L。24h尿：钠mmol/d，氯mmol/d，钙96.4mg/d，磷.22mg/d。磷廓清指数0.58mmol/L（参考值：0.80~1.35mmol/L）。尿氨基酸定性（+）。血β2微球蛋白4.71mg/L，尿β2微球蛋白45mg/L。血气分析：pH7.，pCO.6mmHg，氧分压（pO2）81.0mmHg，乳酸2.6mmol/L，HCO3-20.90mmol/L（参考值：22.0~27.0mmol/L），实际碱剩余（ABE）-2.90mmol/L。尿常规：比重1.（晨尿），pH8.0，总蛋白1.0g/L，尿糖（-）。24h尿总蛋白：2.01g。尿蛋白电泳：肾小管性蛋白39.3%，肾小球性蛋白60.7%。卧位血浆肾素活性12ng·ml-1·h-1（参考值：0.05~0.79ng·ml-1·h-1），血管紧张素Ⅱ.91ng/L（参考值：16.2~64.2ng/L），醛固酮.8pmol/L（参考值：.4~.0pmol/L）。血常规正常。抗核抗体（ANA）、抗双链DNA抗体、抗可溶性核抗原抗体（抗ENA抗体）均阴性。血、尿免疫固定电泳均阴性。根据低钾血症病因临床诊断路径（图1），考虑Gitelman综合征可能，行SLC12A3基因检测：纯合移码突变，c._delG，p.VSfs*44，单核苷酸多态性（SNP）编号rs1267472（图2）。

图1低钾血症病因临床诊断路径图

图2患者SLC12A3基因检测结果

诊治经过：根据上述检查结果，诊断Gitelman综合征、范科尼综合征。给予口服氯化钾缓释片2g/次、3次/d，10%枸橼酸钾溶液60ml/次、4次/d，螺内酯40mg/次、3次/d，门冬氨酸钾镁片（每片含镁离子11.8mg、钾离子36.2mg）1片/次、2次/d治疗。治疗1周后复查：血钾3.2~3.6mmol/L，血钠~mmol/L，血磷0.8~1.0mmol/L，血钙2.34~2.48mmol/L，血镁0.73~0.77mmol/L。血气分析：pH7.43，pCO.3mmHg，pO.5mmHg，HCO3-25.60mmol/L，ABE1.80mmol/L。

诊断难点：

Gitelman综合征表现为代谢性碱中毒，但本例患者最后出现代谢性酸中毒等范科尼综合征表现，极易误诊为范科尼综合征所致低钾血症，而漏诊其真正的低钾血症病因，即Gitelman综合征。

低钾血症病因繁杂，若缺乏合适的临床诊断路径，容易漏诊、误诊。

启示：

对合并代谢性酸中毒或范科尼综合征的低钾血症，需警惕低钾性肾病可能，不要轻易将低钾血症病因诊断为肾小管酸中毒或范科尼综合征。

关于低钾血症的病因诊断，合适的临床诊断路径可以简化鉴别诊断的流程。

分析与讨论

本例患者有以下临床特点：（1）自幼身材矮小，智力正常，外表无畸形；（2）病程中出现多种电解质紊乱，包括低钾血症、低钠血症、低磷血症、低镁血症；（3）酸碱平衡紊乱：本次入院后血气分析提示轻度代谢性酸中毒，而距入我院2年前外院血气分析则提示轻度代谢性碱中毒。

本例患者最突出表现为低钾血症所致发作性四肢无力，病因鉴别上可将低钾血症作为鉴别诊断的切入点。低钾血症的病因繁多，根据病理生理学机制，我们总结了低钾血症病因临床诊断路径图，根据上述路径对低钾原因进行鉴别诊断。首先，需除外假性低钾血症。当存在高白细胞血症时，若血标本没有立即送检，血清中的钾离子便会被白细胞摄取，导致送检的血标本中血钾浓度显著低于患者体内的实际血钾水平，这被称为"假性低钾血症"[1]。本例患者白细胞正常，故可除外假性低钾血症。然后，鉴别患者是否为转移性低钾血症。因转移性低钾血症常存在比较明确的诱因（如严重碱中毒、大量输注葡萄糖同时加胰岛素、氯化钡中毒等），或表现为发作性低钾血症（如家族性低钾性周期性麻痹等），临床上一般比较容易识别。本例患者发现低钾血症8年，不存在明确诱因，且为持续性低钾血症，可基本除外转移性低钾血症。之后判断是否存在肾性失钾。本例患者在血钾1.7mmol/L时，同步24h尿钾高达.6mmol，提示肾脏丢钾所致低钾血症。患者血气分析提示轻度代谢性酸中毒，并存在尿液酸化障碍（尿pH值8.0）、低磷血症、肾磷阈降低（磷廓清指数降低）、尿氨基酸阳性、血尿酸降低、尿β2微球蛋白增多，尿蛋白明显增加，蛋白电泳示肾小球及肾小管来源，提示存在近端肾小管重吸收功能障碍，符合范科尼综合征的诊断。

至此，本例患者低钾血症病因是否可诊断为范科尼综合征所致？我们注意到，患者距入我院2年前血气分析结果为轻度代谢性碱中毒，此结果不符合范科尼综合征。而患者低钾血症病程已8年，若按照2年前血气分析结果，根据低钾病因诊断路径，其低钾血症病因则指向Bartter综合征、Gitelman综合征及多种原因导致的假性Bartter综合征或假性Gitelman综合征（如应用利尿剂、氨基糖苷类药物、长期慢性呕吐等）[2]。患者病程中未使用过呋塞米、氢氯噻嗪、氨基糖苷类药物，也无长期慢性呕吐，不支持假性Bartter综合征或假性Gitelman综合征。考虑患者成年后发病，存在低镁血症、低尿钙，考虑Gitelman综合征可能性较大。Gitelman综合征为常染色体隐性遗传疾病，是以肾性失钠、低钾血症、代谢性碱中毒、高肾素、高醛固酮、肾小球旁器增生为特征的一种遗传性肾小管疾病，常伴低镁血症、低尿钙，可有生长迟缓，由编码噻嗪类利尿剂敏感的钠氯共转运体（NCC）的SLC12A3基因突变所致[3]。患者SLC12A3基因检测结果显示存在致病性突变，确诊为Gitelman综合征。故本例患者身材矮小、低钾血症、低镁血症、低尿钙、轻度代谢性碱中毒这些表现，为其罹患Gitelman综合征所致。

患者在病程中其血气分析结果由轻度代谢性碱中毒转变为轻度代谢性酸中毒（血气分析中HCO3-浓度逐渐下降），并出现范科尼综合征，无法用Gitelman综合征直接解释这些异常，那是什么原因所致呢？此例患者的范科尼综合征是在其长期未纠正的低钾血症背景下发生，患者未使用或接触过可致范科尼综合征的药物或毒物，入院后对其自身免疫指标、M蛋白等其他可致范科尼综合征的病因进行筛查均无异常，故考虑其范科尼综合征可能与长期严重低钾血症有关。年，Conn和Johnson[4]首次将低钾血症与肾脏损伤相联系，提出了低钾性肾病的概念，指出低钾血症患者可出现肾脏结构改变（包括肾脏体积增大、肾囊肿、肾小管上皮空泡变性等）以及功能异常（包括尿液浓缩功能受损、肾小管转运功能异常、肌酐清除能力下降等）。之后有研究报道，低钾性肾病在长期低钾血症的患者中并不少见，发生率为15%~20%，其发生风险与低钾血症的严重程度及病程相关，血钾越低，持续时间越长，则低钾性肾病的发生风险越高[5]。低钾性肾病的发生机制尚未完全阐明，其病理生理改变及可能的机制有：（1）肾小管浓缩功能受损：水通道蛋白2表达下调及髓襻升支粗段Na-K-2Cl同向转运蛋白活性减低导致集合管对血管升压素（AVP）反应性降低；（2）肾小管细胞产氨增加，氨在肾间质累积，直接激活补体系统，引起肾小管损伤；（3）肾小管重吸收钠异常：轻中度的低钾血症可能刺激近端肾小管的Na-H交换器，导致钠重吸收增加；但重度低钾（血钾2mmol/L）则会损伤近端肾小管的钠氯重吸收，机制尚不明确；（4）血管活性物质平衡被打破，导致缩血管物质增加，舒血管物质减少，肾血管阻力增加，从而导致肾缺血[6,7,8]。主要临床表现有：（1）肾小管浓缩功能受损，表现为多尿、低渗尿、低比重尿，常于低钾血症存在2~3周后开始出现，低钾血症纠正后常可恢复；（2）近端肾小管重吸收功能障碍；（3）肾功能不全：既往曾有长期低钾血症患者出现终末期肾病或急性肾功能衰竭的病例报道[9,10,11]。低钾性肾病的典型病理表现有：以近曲小管为主的肾小管上皮细胞空泡变性，此病理改变在低钾血症纠正后常可逆；肾间质纤维化、淋巴细胞浸润、肾小管萎缩及扩张，为不可逆病理改变[9]。

关于Gitelman综合征或Bartter综合征（早期文献未将两者区分）合并范科尼综合征的报道非常罕见，目前仅检索到4例个案报道[12,13,14,15]。Gitelman综合征或Bartter综合征合并单纯低磷血症（非范科尼综合征）的报道亦很罕见，仅检索到3例个案报道[16,17,18]，且均为Gitelman综合征，其中一例同时合并低钠血症[18]。本例患者病程中也出现了低钠血症（血钠mmol/L），治疗中未给予患者补钠、补磷，且应用了螺内酯（可进一步增加尿钠丢失），但在纠正低钾血症后，患者血钠、血磷明显上升，提示患者的低钠血症、低磷血症与其低钾血症造成的肾小管功能异常相关，且与上述低钾性肾病机制探讨中提及的重度低钾会损伤近端肾小管的钠氯重吸收以及低钾性肾病的部分可逆性等特点相符。根据上述分析，患者的范科尼综合征、低钠血症考虑为其长期严重低钾血症所致低钾性肾病的表现。

综上，此患者Gitelman综合征诊断明确，其合并存在的范科尼综合征应为长期严重低钾血症所致低钾性肾病表现。

利益冲突　所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献（略）

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