金斯瑞解读肿瘤免疫疗法潜力股TIGIT

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前沿在过去的几十年中，利用单克隆抗体治疗肿瘤取得了重大突破。有些抗体是针对肿瘤细胞表面抗原的治疗（如Her2），能很好的控制癌症的发展。有些抗体是针对肿瘤细胞表面的抑制性受体（如PD1、CTLA-4和LAG-3等），此类抗体的研究在临床上都取得了惊人的成绩。TIGIT（TcellimmunereceptorwithimmunoglobulinandITIIMdomain）是年发现的CD28家族新成员，它是NK细胞和T细胞共有的抑制性受体。目前研究表明TIGIT抑制机体的抗肿瘤免疫应答，从而促进肿瘤的增长，通过TIGIT单抗阻断可以抑制肿瘤的发展。年1月5日，美国FDA批准了首个由罗氏研发的TIGIT单抗Tiragolumab，并授予其突破性药物资格（BTD），联合PD-L1单抗Atezolizumab，用于治疗转移性非小细胞肺癌患者。TIGIT的结构与表达TIGIT（TcellimmunereceptorwithimmunoglobulinandITIIMdomain），全称为T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白，其基因位于人类的第16号染色体，TIGIT的结构包括免疫球蛋白可变区结构域（IgV）、I型跨膜区结构域和细胞内的免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM），如图2所示。TIGIT在多种生物中相对保守，人的TIGIT与猴、小鼠的TIGIT的同源性分别是88%、58%。TIGIT主要在T细胞和NK细胞上高表达，在其他T细胞亚群上也有不同程度的表达，但是在静息或者活化的B细胞表面均没有TIGIT的表达。TIGIT在小鼠NK细胞上是诱导表达，而在人的NK细胞上是组成型表达。图2

TIGIT的结构（来源：MolCancer）TIGIT的作用机制TIGIT可以通过尾部的免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）直接将抑制信号传递到效应细胞。TGTIT结合的配体包括CD（Poliovirusreceptor,PVR）和CD，CD和CD主要表达在T细胞、DCs细胞和肿瘤细胞上，TIGIT与CD的亲和性最高，TIGIT-CD的信号通路是否介导抑制信号，仍需进一步研究。研究表明TIGIT与CD、CD96结合CD的相同的位点，TIGIT-CD及CD96-CD通路传递抑制信号，而CD-CD通路传递活化信号。研究表明TGTIT能够有效的阻断CD和其他受体（CD96、CD）的结合，进一步证明TIGIT与CD的亲和性最高。抑制性受体TIGIT与活化性受体CD竞争性的结合CD，从而调节免疫细胞的功能。TIGIT-CD的亲和力远高于其他受体，正常细胞表达的低量的CD首先与TIGIT结合，从而抑制NK细胞和CTLs细胞对正常细胞的杀伤作用，通过诱导DC细胞分泌大量的IL-10来参与T细胞的免疫反应。因此TIGIT缺失的时候，容易发生自身免疫耐受。图3

当前和新兴的免疫检查点受体及其各自的配体。多种免疫检查点分子在T细胞上表达。免疫检查点如PD-1,CTLA-4,LAG-3,TIM-3,TIGIT与它们各自的配体在APCs或肿瘤细胞上结合，对T细胞触发激活或者抑制信号（来源：MolCancer）TIGIT的免疫治疗TIGIT作为新兴的抑制性分子，与PD-1、CTLA-4对NK或者T细胞都有着相似的抑制功能，综合这些分子在肿瘤免疫治疗方面的研究，抗TIGIT抗体打破肿瘤免疫耐受具有很大的潜力。创新型免疫检查点阻断药物的竞争日趋白热化，新的临床数据和投资者大都支持靶向共抑制分子TIGIT以及阻断PD-1途径联合治疗癌症的想法，如图4所示。根据最近的两次医学会议报告，该组合策略对多种实体瘤类型均显示出安全性和有效性。目前已有十几种候选药物进入临床试验阶段，如表1所示，但是TIGIT阻断剂究竟如何促进抗肿瘤仍有许多问题。一些科学家认为TIGIT信号通过限制细胞毒性T细胞和自然杀伤(NK)细胞的效应功能，来抑制先天和适应性免疫反应。其他人指出TIGIT的免疫抑制作用是增强调节性T（Treg）细胞的活性或抑制树突状细胞释放促炎性细胞因子。由于每种候选抗体Fc结合能力的不同，无论哪种机制占主导地位，都将极大地影响各种抗TIGIT疗法进入市场的临床成功。表1

抗TIGIT单抗药物的临床研究（来源：NatBiotechnol）图4

Tiragolumab和Atezolizumab联合用药作用机制（来源：TrendsImmunol）根据多家药企TIGIT的研究，发现Fc效应影响了其抗肿瘤活性。单克隆抗体候选物的显着差异在于它们的Fc区，正如匹兹堡大学Hillman癌症中心的肿瘤免疫学家HassaneZarour指出：“对抗体进行Fc改造方式极为重要”。如图4所示，包括罗氏的Tiragolumab和默克的人源化抗体vibostolimab在内的许多药物都采用了野生型IgG1同型，从而保留了TIGIT抗体的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)的功能，这是一种破坏被抗体识别的靶细胞的免疫过程。这可能有助于消灭烦人的Treg细胞，因为其细胞表面高表达TIGIT以及损害抗肿瘤免疫。但在这个过程中，这些药物也可能会消灭所需要的细胞毒性细胞。一些公司不想冒这样的风险，最值得

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