多发性骨髓瘤肾损害的诊疗进展

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多发性骨髓瘤（MM）是指骨髓中浆细胞异常增生所引起的恶性增殖性疾病，其以产生单克隆免疫球蛋白或其片段为特征,进而导致相关器官或组织损害。肾损害是多发性骨髓瘤的常见并发症，且是其主要的致死原因之一。骨髓瘤肾损害发生机制多样，管型肾病和高钙血症是最主要原因。及时有效的诊断并采取适当治疗可改善这类患者总体预后。本文重点阐述骨髓瘤相关性肾损害的诊疗进展。

多发性骨髓瘤;肾损害;血清游离轻链;高截留量血液透析

多发性骨髓瘤(multiplemyeloma,MM)以浆细胞肿瘤性增殖，并产生单克隆免疫球蛋白或其片段为特征。在美国，MM年发病率约为4~5/10万，占所有肿瘤的大约1%，占血液系统恶性肿瘤的10%余［1］。肾脏损害在MM患者中相对常见，约50%的MM患者以肾损害为首发临床表现［2］，所致的肾损害包括轻链或重链沉积病、管型肾病、肾淀粉样变性等多种类型，大约20%新诊断的MM患者有肾功能受损(定义为血清肌酐超过.8μmol/L（2.0mg/dl)，在疾病发展过程中最高可达50％，肾衰竭可能是MM的首发表现，1%~13%的患者需依赖透析治疗，其中管型肾病占需行肾脏替代治疗的90%。肾损害中位恢复期与中位生存期分别为4个月与43个月，而肾功能无法逆转的患者生存期只有3.8个月左右［3-4］，肾功能是一项独立的生存预后相关因素。因而及时有效的诊断并治疗使肾功能得到改善显得非常重要。本文重点阐述MM肾脏损害的发生机制、早期识别以及合并肾功能不全患者的治疗。

一、MM肾脏损害发病机制

完整的免疫球蛋白分子由两条完全相同的重链和两条完全相同的轻链(κ或λ链)装配而成。正常人血清中免疫球蛋白结合型轻链占总轻链99%以上，而血清游离轻链(serumfreelightchain，sFLC)却极少。正常的轻链由肾小球滤过再由肾小管胞吞饮(endocytose)和代谢，不在肾结构内沉积和引起病理改变。MM患者骨髓中异常浆细胞增生，分泌大量单克隆轻链，继而出现sFLC增加、血清κ/λ比值失衡，从而肾小球滤过液中FLC增多，进而导致多种类型的肾脏病理损害。近年来临床上广泛应用免疫散射比浊检测sFLC，此法敏感度强、特异度高，且能检出低至2~4mg/L的FLC，其灵敏度明显高于免疫固定电泳、血清蛋白电泳等方法［5］。sFLC浓度及比值不仅可作为判断轻链单克隆类型的指标，且能更准确、及时地反映体内肿瘤负荷，与疾病活动性密切相关［6］。对于非分泌性多发性骨髓瘤(nonsecretorymultiplemyeloma，NSMM)，其血清和尿液蛋白电泳无M条带，而约70%的NSMM患者血清中可检出单克隆sFLC，因此MM的筛查更常采用检测血清sFLC［5］。Hutchison等［7］报道管型肾病患者中血清sFLC为~mg/L，远高于正常人。在没有其他肾衰竭原因的情况下，如果该肾衰竭患者检测到受累及的sFLC水平较高(通常mg/L)，则可推定诊断为轻链管型肾病。

MM患者肾损害的发病机制理论上可分为由单克隆免疫球蛋白引起和其他因素所引起，某些患者中多个致病因素可同时存在。其中与单克隆Ig相关的肾损伤类型多样，包括:①与异常蛋白沉积相关：管型肾病（约占33%）、淀粉样变性（AL型）约占21%、单克隆免疫球蛋白沉积病(monoclonalimmunoglobulindepositiondisease，MIDD)MIDD约占22%、冷球蛋白血症［8］；②与轻链蛋白直接毒性相关：急性肾损伤、获得性成人范可尼综合征、肾间质纤维化［9］。另外并非与异常蛋白相关的肾损伤，如脱水、高钙、高尿酸、药物等因素，可导致的急性肾小管坏死、肾间质钙盐沉积、慢性间质性肾炎。轻链管型肾病(也称骨髓瘤肾)和高钙血症是导致MM患者肾功能不全的两个主要原因。

早期MM的临床症状多为非特异性，其造成的肾损害也多种多样，因此容易出现延迟诊断甚至误诊。研究已证实，早期轻微的肾损伤也是影响MM患者生存率的独立危险因素［10］，因此对于出现MM临床非特异性症状，包括乏力、骨痛、高钙血症、反复感染史、血容量不足及轻微尿检异常等情况，并合并有AKI时，应注意排除管型肾病，力求早期诊断，以免错失治疗时机。因此对于出现MM临床非特异性症状如乏力、骨痛、高钙血症、反复感染史、血容量不足及轻微尿检异常等，一旦合并AKI，应注意排除管型肾病，力求早期诊断。Cockwell等［11］提出的AKI患者中管型肾病的筛查流程(图1)，主要包括sFLC检测及建议肾脏穿刺检查。

二、MM肾脏损害的治疗

通过仔细分析，纠正可逆因素，避免进一步肾损害，对改善MM患者肾脏及生存预后有重要意义。MM患者产生过多的单克隆免疫球蛋白轻链，对肾脏的损害起着重要作用，针对MM的抗肿瘤治疗为主要措施，同时及时有效地清除血清单克隆免疫球蛋白，如血浆置换、高截流量血液透析等，对于肾功能的恢复乃至改善总体预后起关键作用。但是MM患者肾损害原因多种多样，在某些患者多个致病因素可以同时存在，因此水化、碱化、纠正高钙血症、抗感染等支持治疗同样重要。血液透析、肾移植用于终末期肾衰竭患者。

（一）一般治疗

多发性骨髓瘤患者出现AKI可源于多种病因。高钙血症、血容量不足、高尿酸血症、高黏滞血症(罕见)以及静脉放射性造影剂、非甾体类抗炎药、血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂所致的毒性作用均可致病，临床工作中需要尽量避免这些因素。

鉴于病理生理方面的考虑，积极静脉补液已成为治疗多发性骨髓瘤AKI的主要手段，应当对所有的患者提供该治疗，除非有禁忌证［如心力衰竭、少尿和（或）无尿性AKI］。补液的目标是降低肾小管管腔内的轻链浓度并产生较高的尿流排出率以尽量减少轻链沉积。若存在血容量不足、高钙血症及高尿酸血症，则静脉补液更是必要手段。对出现液体负荷过量的患者，应给予袢利尿剂，但应谨慎使用，因为存在一定促使管型形成的风险。经补液治疗后血清钙浓度仍大于等于14mmol/L(4mg/dl)，应立即给予双磷酸盐，对于肾功能不全的患者优选帕米膦酸二钠［12］。对于合并高尿酸患者建议给予别嘌醇降尿酸治疗。给予纠正酸中毒及碱化尿液对于AKI治疗可能有益，但目前尚无随机对照试验帮助指导治疗。42.26%MM患者合并尿路感染，87.8%为大肠杆菌感染，其中60.97%患者尿路感染反复发作［13］，感染可能诱发AKI，从而加重慢性肾损害，因此需监测并积极抗感染治疗。

（二）抗肿瘤治疗

大多数MM患者浆细胞不分化，因此采用常规的细胞周期特异性药物治疗往往耐药。马法兰联合泼尼松化疗方案(标准MP方案)，其完全缓解率仅5%［14］。随着新的化疗药不断问世及联合造血干细胞移植(stemcelltransplantation，SCT)，使MM治疗的反应率及完全缓解率明显提高。初治MM患者选择哪种化疗方案，主要取决于患者疾病的危险分层及是否行SCT。MM患者存在病程及表现与骨髓瘤管型肾病一致的AKI时，应尽快接受以硼替佐米为基础的化疗方案从而减少轻链的合成(疾病临近终末期的患者可除外)［15-16］。病情一旦稳定，则可以考虑对适合的患者进行SCT。各期肾脏病患者，即使是透析患者，均可安全进行SCT［17］。

硼替佐米是一类蛋白酶体抑制剂，通过作用于泛素-蛋白酶体通路，抑制核因子-κB（NF-κB）,促分裂原激活蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinases,MAPKs)通路,削弱IL-6依赖性细胞生长,影响多种调节蛋白，抑制肿瘤细胞生长并促进其凋亡［18］。近年来，以硼替佐米为主的化疗方案在临床取得了较好疗效，硼替佐米联合地塞米松已成为复发难治性MM患者的标准首选治疗方案［19］。除此之外，硼替佐米与沙利度胺和来那度胺等不但作用于骨髓瘤细胞，还能影响骨髓微环境，为克服肿瘤耐药性提供了新的思路。当这些药物与马法兰、地塞米松和环磷酰胺等联合时，协同作用明显,反应率甚至可达90%以上［20］。MM出现肾损害的患者对硼替佐米耐受性较好，即使是透析患者也无需调整药物剂量。与肾功能正常的MM患者相比，透析患者对药物的反应率、毒性反应均无明显差异。对于管型肾病所致急性肾衰竭的患者，应该优选迅速起效且无需较多剂量调整即可安全使用的治疗方案，硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松(VCD方案)，或硼替佐米+沙利度胺+地塞米松(VTD方案)是常用的适合这种情况的方案。需要指出的是，在与地塞米松联合治疗时，需注意地塞米松引起的水钠潴留问题;另外，透析会降低硼替佐米浓度，故应在患者血液透析后给药。接受透析的MM患者应用沙利度胺和来那度胺可能受到限制，因为沙利度胺可能导致致死性的高钾血症，且在透析患者中发生率升高;来那度胺主要通过肾脏排泄，可能增加肾功能不全MM患者的毒副作用。

虽然硼替佐米使MM患者的预后明显提高，但仍有部分患者存在耐药。目前多种新药涌现，如新型口服蛋白酶抑制剂Ixazomib,来那度胺等，在MM治疗中取得了较好的疗效。

（三）体外清除sFLC治疗

MM患者生存预后与sFLC浓度相关。sFLC下降将减轻、延缓甚至终止肾损伤［21］。但是即使给予有效的化疗药物治疗使sFLC生成减慢，sFLC仍将在很长一段时间内维持高水平。因此，体外直接清除sFLC为有效的治疗手段。Hutchison等［22］提出在化疗有效的基础上再行体外清除FLC，使患者获益更大。越来越多的研究证实，化疗和体外清除法使sFLC迅速、明显降低，患者肾功能可不同程度的恢复，生存率明显提高。动物模型结果显示管型堵塞肾小管1个月后，肾单位将发生不可逆损伤［23］。这表明直接清除sFLC挽救肾功能的时间窗比较窄。Leung等［24］多位学者证实最终摆脱透析的管型肾病患者，其sFLC均在早期即下降50%。

1.血浆置换：血浆置换理论上可以清除血清单克隆Ig，联合抗骨髓瘤治疗可以延缓肾损害进展，改善肾功能。年,Leung等［24］回顾性分析40例MM患者,发现血浆置换对确诊的管型肾病有效。Yu等［25］通过对来自3个大样本随机对照试验进行Meta分析发现，与单用化疗比较，化疗联合血浆置换可降低肾功能不全MM患者6个月透析率，但却不能改善患者6个月总生存率。因此，血浆置换的获益还需要进行更多临床试验研究。血浆置换疗效欠佳的原因可能与单次治疗时间较短、只能清除血管内sFLC有关。sFLC是小分子质量蛋白(κ相对分子质量25，λ相对分子质量50)，在血管内、血管外组织间隙和组织水肿液中浓度相近，因此血管内部分仅占总含量的15%~20%，3.5L的血浆置换只能清除血管内含量的65%，一旦终止血浆置换，sFLC迅速从血管外组织重新分布至血管内，导致血清sFLC水平恢复到治疗前基线水平。目前专家普遍认为，考虑到存活者中透析依赖度可能下降，血浆置换是疑似管型肾病所致AKI个体的合理选择，主要包括肾活检证实或血清或尿液中高水平的游离单克隆轻链（血清FLC≥2g/L）的患者个体。

2.高截留量血液透析(highcut-offhemodialysis，HCO-HD)：HCO-HD是一种新的有望取代血浆置换的体外清除sFLC方法，成为近年研究的热点。与普通透析器不同，HCO-HD通过增大滤过膜孔径和延长透析时间大量清除sFLC，可以有效筛选出相对分子质量45～50以下的蛋白质，sFLC清除率为10～40ml/min。Hutchison等［26］在一项单中心、前瞻性初步研究中，对19例管型肾病患者进行HCO-HD治疗，同时所有患者接受以高剂量地塞米松为基础的化疗方案(联合环磷酰胺、沙利度胺或阿霉素)，其中6例患者因出现感染等并发症而终止化疗。最终14例患者摆脱透析(包括1例终止化疗者)，13例接受持续化疗者早期sFLC浓度已明显降低，其摆脱透析的中位时间为24d(8~58d)。对于持续规范化疗和化疗中断的患者，单次HCO-HD治疗(持续8h)对κFLCKFLC的平均清除比例分别为69%和65%，而对sFLC的平均清除比例则分别为71%和72%。所有患者对HCO-HD耐受性良好，未出现明显透析相关的不良反应。该试验证实化疗中断的患者通过HCO-HD虽也能有效清除sFLC，但却不能及时、稳定地降低sFLC浓度，因而其预后差。而接受HCO-HD及连续化疗者中位生存时间是d，明显长于化疗中断者(53d)［26］。6例MM患者进行HCO-HD单次治疗，发现治疗前后sFLC浓度有明显降低；经过1个月间断HCO-HD治疗,大部分患者sFLC浓度水平能稳定降低，肾功能好转，3例脱离血液透析［27］。另一项研究入选了16个中心的67例依赖血液透析的MM患者，初始平均血清肌酐μmol/L，56.7%患者经肾活检诊断，其中86.7%患者主要诊断为管型肾病，研究结果证实HCO-HD治疗使大部分(63%)患者sFLC水平下降，肾功能好转，脱离透析治疗；该研究同时发现，治疗后第12、21天sFLC浓度能否稳定下降，对预测患者能否脱离透析有作用［28］。相对于接受常规血液透析+化疗的MM管型肾病患者，HCO-HD+化疗能够明显提高患者肾功能恢复比例，并且恢复速度更快，同时二者的医疗花费无明显差别［29］。HCO滤器价格高昂，可能限制其临床广泛使用。但有学者通过成本-效应分析发现：HCO-HD联合化疗组花费24,英镑，生存33.9个月；而标准HD组花费31,英镑，生存19.9个月［30］。

然而，年丹麦哥本哈根第21届欧洲血液学协会（21stCongressoftheEuropeanHematologyAssociation）公布的大型RCT研究（欧洲延长透析清除sFLC研究）结果，HCO-HD没有改善骨髓瘤管型肾病患者预后［31-32］。目前另外一项法国的多中心大型RCT研究正在进行，旨在探讨MM初始肾衰竭的流行病、分类以及管型肾病最佳治疗策略，其研究仍未公布结果［33］。因此基于目前研究结果，对于疑似管型肾病所致AKI的MM患者给予HCO-HD联合化疗对于肾脏及生存预后是否有益仍有争议。

（四）肾脏替代治疗

1.血液透析：血液透析用于MM患者合并AKI、高钙血症危象以及伴有不可逆性的终末期肾衰患者。恰当时机介入血液透析可减少尿毒症并发症和避免大剂量糖皮质激素引起的高代谢状态。经积极治疗部分患者有可能在透析数月后肾功能改善而脱离透析。

2.肾移植：MM患者的肾衰竭是否行肾移植存在争议，因为MM的复发可继续影响移植肾脏的功能。大部分学者认为MM患者肾移植成功应该具备的条件是:持续的缓解3~5年，血Ig含量保持稳定的低水平状态。有病例报道完全缓解患者予以肾移植18个月后复发［34］。免疫球蛋白介导的移植物失功在缓解期和管型肾病的MM患者中发生的危险相对较低，而在免疫球蛋白沉积的患者中危险相对高。也有免疫球蛋白介导的新月型肾小球肾炎及坏死而导致的移植物失功的病例报道。Spitzer等［35］将7例终末肾衰竭的患者予以人类白细胞抗原（humanleukocyteantigen,HLA）HLA配型的同种异体骨髓移植后再行肾移植治疗，进行12年随访观察发现5例患者仍然存活，肾功能正常或接近正常。

MM肾损害患者的肾功能恢复主要取决以下几方面:①损害因素持续时间；②初始肾功能损害的程度；③治疗是否可有效减少肿瘤负荷、降低sFLC浓度。因此，对于MM肾脏损害的患者，早期识别、诊断，尽早尽快予以积极干预治疗，快速减少肿瘤负荷，降低血清sFLC浓度，可有效地逆转肾脏损害，改善肾功能，延长患者的生存期。

参考文献（略）

毛永辉,王松岚.多发性骨髓瘤肾损害的诊疗进展［J/CD］.中华肾病研究电子杂志,，6(5)：-.

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