一文纵览欧洲骨髓瘤网如何诊治罕见浆细

近年来，新药的上市及应用在很大程度上改变了浆细胞疾病的治疗及预后转归。为了更全面及准确地掌握该方面的进展，欧洲骨髓瘤网（EMN）在Leukemia杂志上发表了一篇综述，全面总结了多种罕见浆细胞疾病的诊断及治疗策略，其详细内容如下。

导语

浆细胞疾病（PCD）的临床表现差异性极大，既可表现为轻微症状，亦可出现高侵袭性特征。本文全面述及多发性骨髓瘤（MM）之外的浆细胞疾病诊疗策略，包括华氏巨球蛋白血症（WM）、AL型淀粉样变性、单克隆免疫球蛋白沉积病（MIDD）、POEMS综合症、原发性浆细胞白血病（PPCL）。

华氏巨球蛋白血症（WM）

诊断

WM主要表现为克隆性淋巴浆细胞浸润骨髓、IgM单克隆球蛋白升高，其诊断应结合骨髓形态学和免疫分型，其中免疫分型结果具有重要的诊断价值。如CD19、CD20、CD22、CD25、CD79及CD等B细胞抗原常高表达，约有15%的WM患者CD5亦有表达，另外代表浆细胞成分的CD38及CD也常有表达。在骨髓形态学方面，WM患者的骨髓中淋巴浆细胞比例应≥10%，否则即为IgM型意义未明的单克隆免疫球蛋白血症（IgM-MGUS）。当WM患者出现血细胞减少、全身症状、器官肿大、冷球蛋白血症、淀粉样变性、透析性贫血等症状时，则应启动WM的初始治疗。

治疗进展

WM发病率较低，其治疗策略主要来自于II期临床试验。抗CD20单克隆抗体美罗华（Rituximab）单药或联合其他药物是目前WM的标准治疗方案。研究显示，无论WM为初治或复发/难治，美罗华单药治疗的缓解持续时间（DOR）可达8-11月。但在美罗华治疗过程中，约50%的WM患者出现IgM燃瘤反应（IgM-Flare，即血浆中IgM水平短期内升高≥25%），当IgM升高至≥mg/dL时，则需要联合应用血浆置换，直至IgM明显下降。此外，奥法木单抗（Ofatumumab）是另一种CD20单抗，其单药治疗的总体反应率（ORR）达59%。对于美罗华耐药或不耐受的WM患者而言，奥法木单抗是可选的治疗手段。

CD20单抗+化疗方案是WM的主要治疗手段之一。在一项前瞻性试验中，纳入的72例初治WM患者采用DRC方案（地塞米松/美罗华/环磷酰胺）进行治疗，ORR达83%，2年无进展生存率（PFS）达67%，中位缓解持续时间（DOR）为4.1月。在另一项研究中，FCR方案（氟达拉滨/美罗华/环磷酰胺）在延长PFS方面疗效令人较为满意，中位PFS达50月，但需要指出的是，由于FCR方案易导致长时间血细胞减少且继发二次肿瘤风险大，因此FCR不推荐作为一线方案，除非高危WM患者。

此外，美罗华+苯达莫司汀（BR方案）的疗效良好，对初治WM患者的ORR高达95%，中位PFS达69.5月，并且与R-CHOP方案比较，该方案的安全性更佳。BR方案对30例复发/难治WM患者的ORR为83%，中位PFS为13月。一项临床试验纳入59例初治WM患者，采用VDR方案（硼替佐米/美罗华/地塞米松）治疗，其中位PFS为43月，6年生存率达68%。卡非佐米+地塞米松+美罗华联合方案的ORR同样为83%，且疗效不受MYD88或者CXCR4基因突变的影响。

维持治疗（Maintainance）在WM患者中的价值仍不明确，尽管美罗华维持治疗可能延长PFS和OS，但亦会导致骨髓抑制等不良反应。因此临床上目前不推荐对WM患者行维持治疗。

对于年轻、多次复发或原发耐药的WM患者而言，自体干细胞移植（ASCT）仍是挽救治疗的选择之一，但目前相关疗效数据有限。

值得指出的是，BTK抑制剂伊布替尼（Ibrutinib）在WM的治疗中亦具有显著疗效，一项前瞻性临床试验共纳入63例既往至少接受过1次治疗的WM患者，采用Ibrutinib单药治疗，中位随访时间47.5月。结果显示，ORR高达91%，中位PFS尚未达到，2年生存率达95%。另外，对于美罗华耐药或既往经过多次治疗的WM患者，Ibrutinib仍然具有良好的疗效，ORR高达90%，18个月PFS达86%。然而，Ibrutinib治疗WM患者时需要注意的有以下几点：①合并有房颤病史、需要抗凝治疗的WM患者不宜选用Ibrutinib；②MYD88及CXCR4突变对Ibrutinib的疗效为不利因素，因此在开始Ibrutinib治疗前推荐行MYD88及CXCR4突变的筛查。

治疗推荐（括号内为推荐级别）

①继发免疫性疾病、体质虚弱及化疗耐受性差的WM患者，推荐美罗华单药治疗（1B）

②DRC方案（地塞米松/美罗华/环磷酰胺）、BR方案（苯达莫司汀/美罗华）及VDR方案（硼替佐米/美罗华/地塞米松）对WM患者可提供持久的缓解且耐受性可，推荐作为大部分WM患者的治疗（1B）

③对于高危或血粘滞度高、需快速控制疾病的WM患者，推荐采用硼替佐米/核苷类似物为基础的方案或苯达莫司汀为基础的方案（1B）

④年老的WM患者，推荐应用DRC方案或口服氟达拉滨治疗（1A）

⑤BTK抑制剂伊布替尼（Ibrutinib）对于初治或复发WM患者均疗效良好（1B），但不适宜用于MYD88突变野生型的WM患者

⑥美罗华治疗不耐受的复发/难治WM患者，可考虑奥法木单抗治疗（1B）

⑦ASCT可作为高危WM患者的挽救治疗，但研究数据有限（1B）

⑧依维莫司（Everolimus）仅用于多次复发、其他治疗不敏感的WM患者（1B）

⑨免疫调节剂（IMiDs）+Allo-HSCT仅用于临床试验（1C）

AL型淀粉样变性

诊断

AL型淀粉样变性（AL-amyloidosis）是由小浆细胞克隆导致的轻链蛋白升高，并在组织中形成纤维状沉淀物，而沉淀物累及心脏的程度是影响患者生存期的重要因素。该疾病的诊断需在组织活检中发现淀粉样沉积物方可确立，而腹部脂肪组织的穿刺活检是敏感性高且侵袭性较小的检查手段，若结果为阴性，可进一步行唾液腺穿刺活检，可补充检出60%腹部脂肪穿刺活检（-）的AL淀粉样变性患者。

在心脏受累的判断方面，心脏超声具有重要的价值，患者心脏超声特征性表现为：心室壁及室间隔增厚，心肌组织中伴有颗粒样强光点。淀粉样变性分型主要依靠光镜、免疫组化、免疫电镜及质谱分析等。

治疗进展

自体干细胞移植（ASCT）是AL型淀粉样变性患者的重要治疗选择之一，而心脏相关的标记物（如肌钙蛋白、BNP等）在评估ASCT可行性方面具有关键作用。若肌钙蛋白T0.06ng/mL或BNPng/L时，AL型淀粉样变性患者进行ASCT存在很高的移植相关死亡率。

根据美国波斯顿更新的数据显示，AL型淀粉样变性患者进行ASCT治疗的中位总体生存（OS）为7.6年，55%的患者可达完全缓解（CR），在达CR的患者中，其预计的生存时间为14年，这意味着ASCT达CR的AL型淀粉样变性患者有望治愈。但令人遗憾的是，很多AL型淀粉样变性患者无法进行ASCT。

对于中危的AL型淀粉样变性患者而言，其标准治疗方案为MDex方案（马法兰/地塞米松）、BMDex方案（硼替佐米/马法兰/地塞米松）或VCD方案（硼替佐米/环磷酰胺/地塞米松）。最近的一项研究显示，当上述方案中地塞米松（Dex）采用足量时，可使AL型淀粉样变性患者中位OS达7.3年，血液学缓解率达76%。此外，MDex方案中达CR的患者中7年生存率达80%，这基本接近于ASCT。但需要指出的是，MDex方案的治疗相关死亡率较高，达24%左右。

在AL型淀粉样变性新药应用方面，硼替佐米带来了较高的期望。近来的两项回顾性研究显示，VCD方案（硼替佐米/环磷酰胺/地塞米松）对初治的AL型淀粉样变性的患者疗效良好，血液学缓解率达90%。另外两项回顾性研究比较了BMDex、VCD、MDex及CTD方案（环磷酰胺/沙利度胺/地塞米松）对AL型淀粉样变性患者的疗效差异性，结果显示：含有硼替佐米的BMDex及VCD方案缓解率更高，OS无差异。一项正在开展的III期临床试验（NCT）旨在比较MDex与BMDex方案的疗效差异，中期分析显示含硼替佐米的BMDex方案血液学缓解率更佳。

此外，免疫调节剂（IMiDs）在复发/难治AL型淀粉样变性患者中亦有治疗价值，来那度胺、泊马度胺可克服硼替佐米及烷化剂的耐药性，血液学缓解率达40%-60%。来那度胺联合烷化剂可获得较高缓解率，但肾毒性是需要谨慎的问题。

在其他方面，多项I/II期临床试验正在评估伊沙佐米（Ixazomib）对AL型淀粉样变性患者的疗效。值得注意的是，CD38单抗Daratumumab显示出对AL型淀粉样变性患者的良好耐受性，血液学缓解率达76%，CR达36%。

治疗推荐

①对于Mayo分期为低危的AL型淀粉样变性患者，若适合移植且骨髓浸润10%，则推荐应用VCD方案诱导治疗，然后序贯ASCT治疗（1B）

②对于进行ASCT的患者，若未达CR，则建议在ASCT后接受硼替佐米治疗（1B）

③对于中危的AL型淀粉样变性患者而言，若伴有神经病变或t（11；14）则推荐应用MDex方案；若伴有1q21或肾功能衰竭的患者，推荐应用VCD方案（1B）

④若中危患者伴有高dFLC，则BMDex为最佳方案（1B）

⑤对于高危的AL型淀粉样变性患者，以硼替佐米为基础的方案是高度推荐的（1B）

⑥对于复发/难治的AL型淀粉样变性患者，若既往未接受过蛋白酶体抑制剂（PIs），推荐硼替佐米或伊沙佐米；若为PI难治性，则建议考虑IMiDs、CD38单抗Daratumumab或苯达莫司汀（1B）

未完待续～～～下篇将为大家分享单克隆免疫球蛋白沉积病（MIDD）、POEMS综合征、原发性浆细胞白血病（PPCL）的诊断及治疗策略，敬请







































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