NK与免疫球蛋白

　

　　本文转自“添乱帮” 　　NK：自然杀伤细胞，出现于淋巴细胞亚群检查单中，通常表示为cd3-cd16+cd56+或cd16+cd56，检验报告单里的参考值也各有不同，有7-40的、有9-23的，还有其他的参考范围。各战狼战士对NK的要求标准和策略也不尽相同。

　　群里聊NK问NK的依然挺多，各地针对NK的诊疗逻辑及对策也确实各有不同。其分歧主要是因为医生们对这句话的理解：外周血的NK不能准确反映母胚免疫界面的NK！

　　平常检测的淋巴细胞亚群中的NK细胞属于外周血的NK，不是母胚免疫界面的NK。个人觉得应该是外周血的取样及定期监测相对容易实现，内膜NK取样较麻烦且孕后难度更大。所以，有些医生认为既然外周血的NK不能准确反映母胚免疫界面的NK，那就是没啥意义了呗？所以有些就不重视了。但事实上又确实存在不少外周血NK高的患者，在NK未被重视的情况下保胎失败，似乎还不在少数，尤其是大于20的。

5月16日，浙江瑞安蔡珠华主任写了一篇科普文章：胎停要化验NK细胞，她到底是哪方妖怪？大白话性质的，通俗易懂可点击上方链接阅读，亦全文转载如下：

NK到底是什么？

　　NK细胞就是边防部队，NK细胞是抵御外来侵略者的第一道防线。大部分的外来侵略者会被边防部队击退。NK细胞是人体很重要的免疫细胞，大概占人体淋巴细胞的20%左右。

　　但怀孕的时候，就像在和平年代，不需要那么多的边防部队。因为胚胎有一半的物质来自于丈夫的精子，如果边防部队还像战备状态这么强大，容易把朋友当敌人打。所以，正常怀孕NK细胞要降到12%以下。这样胚胎才能顺利成长，HCG才能一路攀升。否则容易引起HCG上升缓慢，或HCG停滞。70天之内，没有达到5万以上的HCG的孕妇，即使有了胎心，也容易胎停。

　　所以有过两次以上胎停史或一次10周以上的胎停史，生殖免疫科医生会查淋巴细胞亚群，医生会去 　　但是不是NK细胞升高就一定会流产呢？其实，怀孕的过程中还真的没有那么简单，怀孕时在子宫的局部会发生很复杂的激素和细胞因子的改变，和网络化相互间错反应，但我们监测不到局部的反应。

　　外周血的NK细胞能被医生很方便的监测到，而且与子宫的局部反应关系也很大。外周血NK细胞就像儿子，儿子表现怎么样，跟爸爸的性格有很大的相似性。

　　所以我们是通过儿子去猜测爸爸的性格。我们用监测外周血NK细胞来推测子宫局部的胚胎种植时NK细胞的情况而已。虽然也是有一定的代表性和准确性。但也有儿子和爸爸性格很不像的情况，儿子不是爸爸，但可能跟爸爸很像而已。

NK高要治疗吗？

　　如果有两次以上胎停史的孕妇，做了系统的检查，推测NK细胞升高可能是胎停的元凶之一的时候，生殖免疫医生可能会用药物来治疗，最常用的药物是环孢素，环孢素是免疫抑制药，要在专科医生指导下使用，而且一般在出现胎心或HCG到达10万后会停用。

　　链接：他克莫司、环孢素众家使用观点汇总（.11.14更新）

　　但大家要注意NK细胞仅仅代表儿子，而不是真正的老爸，老爸是一个阅历丰富的人。也就是说子宫局部更复杂，生殖免疫医生有时候更象侦探，要去推测。

　　要从儿子的表现去推测老奸巨猾的老爸的实际情况。经验丰富的神探破案多又准，就像我的生殖免疫启蒙老师刘湘源教授，而我是一个前进中的侦探，我还需要与我的熊猫保胎孕妇一起努力，这条路还很远很远，这条路上还铺满荆棘。

帮主说：

　　蔡主任的这个观点，其实和各位胎停战狼对待抗心磷脂抗体阳性的治疗观点有异曲同工之妙，只要抗心曾经有阳性过，哪怕转阴且N次转阴，仍坚持“宁可信其有、不可信其无”，孕全程予以干预，不然谁知道又啥时候跳出来捣乱呢？一旦监测不及时造成妊娠失败又咋办？

　　外周血NK也是，既然外周血NK和母胚界面的NK并非完全没有关联，且外周血的NK较容易检测和监测，那如果外周血的NK高了，我们就暂且认为母胚界面的NK也需要干预。万一不干预，NK又跳出来捣乱导致妊娠失败呢？那么为了预防这个万分之一，我们就应该做好万分之的准备。

再引用广药三院妇儿中心郭仲杰工作室郭仲杰主任于年3月13日在其患者QQ群专门就NK细胞做的一期科普授课内容如下，也是大白话性质的，也是通俗易懂

什么是NK细胞

　　在我们身体里面，有一个系统，就是抵御各种细菌病毒和外来病原体的系统，这个系统被称为免疫系统。这是一个很神奇的系统，神奇之处在于哪里？举个例子，我们现在的孩子啊，一出生就会接受疫苗注射，一出生就要注射的疫苗是什么啊，一般就是乙肝疫苗，注射了乙肝疫苗之后，人体的免疫系统就会通过一系列的流程，认住乙肝病毒，乙肝病毒就会变成我们身体里面的通缉犯，只要接种了乙肝疫苗，那就是说，对于乙肝病毒的通缉令已经发送到全身，任何一个部位的免疫组织，只要再次遇上乙肝病毒，都会非常主动地将它逮捕，那接受接种的这个人，就再也不会患上乙肝了。这一系列的过程非常重要，任何的疫苗接种都是基于类似原理，避免我们患病。那好了，如果，我们在日常生活中，遇上的不是乙肝病毒，而是禽流感、SARS呢？我们并没有接种过禽流感疫苗，也没有SARS疫苗，那所以，有一些患者，就去世了。但是，根据今年卫计委的数据，感染禽流感的那么多人，也没有个个离世，那究竟是什么机制，让这些感染者不会死亡，反而逐步恢复呢？那当然，有医生的积极治疗，但是，真真正正最底层的功臣，是NK细胞！

NK细胞好牛

　　NK细胞就是我们身体里面的长城！

　　NK细胞就是我们身体里面的保护罩！

　　如果没有NK细胞，我们就会……惨了，什么病原体都抵御不了。形象一点说，NK细胞就好像镇南王一样，真的是牛！

牛归牛，也有坏处

　　NK细胞那么牛，会不会有坏处啊？我们说了，NK细胞会清除一切入侵的病原体。那如果，有一些东西，不是病原体，但又被NK细胞认为是病原体呢？会发生什么？大家都知道，现在有一种技术叫做器官移植，把一个人的肾（那个卖肾买iPhone的），移植到另一个人，这个情况并不能百分百顺利，一旦这个接受移植的人的NK细胞发现，这个肾跟原来那个不同，呵呵，那就悲催了，会怎么样啊？直接排斥，把移进来的肾杀死，大家知道肾脏移植怎么做的吗？其实很简单，就是把需要移植的肾的两条血管和一条输尿管跟这个接受移植的人的血管和输尿管接起来就好了。

　　那我们经常说，怀孕，其实就是一次移植。为什么这么说？那是因为，胚胎在妈妈的子宫里面，也是需要血管供应血液的。这个血管，当然不可能由我们去给她接上。胚胎是通过胎盘获得营养的，这个胎盘形成的过程，就是胚胎与子宫内膜之间的互动过程，她们俩之间好好聊天，就够了。胚胎会要求内膜给她着床，一般情况下，我们的子宫内膜都是知道的，会让胚胎种植，这是一种天然的过程。

　　但是，我们的免疫系统是无处不在的，就好像神一样。

　　你内膜说了算吗？通过我了吗？

　　你内膜说了让谁进来就让谁进来？

　　别不把老子放在眼里了啊！

　　看你得瑟！不让进就不让进！

　　你要给长，我就不给！咋滴啦？

　　好了，这个胚胎就停育了！这种像挂面一样的挂掉，是那么的悲催！

　　可以发生在胚胎进入子宫的时候！

　　也可以在胚胎刚种下来的时候！

　　也可能发生在胎盘发育的阶段！

　　这个过程其实有它的重要正面意义，因为这个阶段，其实是NK识别胚胎，有一些异常胚胎就会在这个时候被清除。但是，我们在实际工作中发现，有一些正常的胚胎也被清除了啊！有一些患者在保胎治疗失败后，发现NK很高，我见过最高的一个是52%，然后胚胎死掉，我们拿去做染色体分析，分析结果是正常，那就是说，镇南王这次杀错好人了啊！

大概就是上图的意思（上图由郭医生手绘）

　　反正只要NK不认得胚胎，就把它杀了！上图内涵很深！大家看不懂就算了！不过，看得懂就最好！

怎么处理NK细胞

　　因此，在这个过程中，其实我们可以使用两个对策处理NK细胞

　　一个就是免疫球蛋白，这个可能大家都有听过了，这个静脉注射免疫球蛋白可能比何侠厉害喔！真的可以压得住镇南王NK的！但是，就是有点贵，人家毕竟是白兰女王的老公，你们要人家给你弄啥，不总得花点钱吗？！当然了，凡事都不止一种处理方法。

　　还有一种肿瘤坏死因子抑制剂也是能够有效对抗NK的，比如益赛普、强克、欣普尼修美乐、恩利等，但是，这种物质太强了，有的时候，用了之后就会有一些人受不了。怎么受不了呢？就是说，NK被打得太厉害了，自身免疫力下降了，排斥胚胎的能力没了，但是连正常的免疫力也大幅下降，出现呼吸道感染啊，泌尿系统感染这些情况。因此，这个药物的使用必须非常谨慎，虽然便宜，但是绝对不能像免疫球蛋白那样用。

　　链接阅读：抗TNF生物制剂：益赛普、强克、修美乐等

小结

　　那我们今天讲了NK细胞相关的话题。其实呢，在检查过程中，我们还会遇到另一种称为CD19（b细胞）的东东，这个东东跟NK有点类似。下图就自己看了啊，讲解部分，自己脑补一下。

（上图依然由郭医生手绘）

课后问答环节

　　1、问：多少周可以不 　　答：刚才在讲课中讲过了，NK可能影响胚胎进入子宫后的时间，可能影响胚胎种植的过程，也可能影响胎盘发育的过程，所以，NK就是影响上述三个过程，那所以，我们 　　2、讲讲免疫球蛋白的问题

　　在广东潮汕地区，有些人会给孩子注射免疫球蛋白增强免疫力。那我们今天讲课又提到，NK细胞可以用免疫球蛋白来抑制，那是不是矛盾呢？其实并不矛盾的，要知道，就算吃饭，也有两面性，吃一点点，感觉吃了不够，比不吃还饿，吃七八分，差不多了，刚刚好。本来只能吃一碗，却吃了三碗，会怎么样？当然会撑死！免疫球蛋白的使用，也是类似，小剂量使用，增强免疫力，大剂量免疫球蛋白注射，就会压制NK细胞。这种用法，在一些自身免疫性的疾病中也是常用的，例如，灾难性的的抗磷脂抗体综合症，就要用免疫球蛋白解救，自身免疫性的血小板减少症，也是要用大剂量免疫球蛋白来解救。

　　3、既然讲了免疫球蛋白，顺便提提脂肪乳

　　脂肪乳，原本就是一种营养补充药物，那为什么跟这个事情扯上关系？难道是脂肪乳把NK撑死掉？当然不是！其实这个故事的起因是这样的，有一些病人，不能吃东西了，只有靠静脉注射营养来维持生命。这个过程中，我们有一些医生就发现，注射了脂肪乳的患者，免疫力低一些，容易患一些感染情况，随后他们就发现，用了脂肪乳NK会低一些，这就解释了这个现象，应用脂肪乳来降低NK的起因就是这样。所以，脂肪乳有跟免疫球蛋白类似的效果。但是，脂肪乳的使用可不像免疫球蛋白那样立竿见影，需要一段比较长时间的使用才能起到类似的效果，并且，还要考虑肝功能和血脂的因素，才能决定是否适合使用脂肪乳。记住了，脂肪乳虽好，可不能乱用哦！

再医院风湿免疫科张永泉医生对NK细胞与妊娠的表述，而该文的参考文献则为张建平、林其德、李大金，复发性流产的诊断与治疗，现代妇产科发展：

　　URSA（原因不明复发性自然流产）患者和正常妇女中外周血NK细胞在妊娠前后并无明显改变，具体分析到NK细胞亚群，URSA患者外周血CD56+CD16+NK明显升高，推测可能是母体对胚胎的杀伤增强的表现。通过动态监测发现NK细胞流产后恢复至正常水平较Th细胞时间更长。

　　有研究显示，正常早孕者及URSA妊娠者外周血NK细胞小于12%，而URSA流产者在流产前及流产后6个月内均＞12%。而NK细胞增加水平＜12％的患者，通常可以维持妊娠至足月，当RSA患者在妊娠终止后5日，外周血NK细胞含量的增加表明上次流产很可能是免疫性流产，且发现外周血NK细胞＞12%的患者发生免疫性流产的概率将近90％，高浓度NK细胞（＞16.4％）预示再次妊娠仍可能发生自然流产，所以我们可以通过检测外周血NK细胞变化水平来诊断本次流产是否为免疫性流产及预测RSA下次妊娠结局。

　　有研究发现URSA患者成功妊娠并分娩者，与正常早孕者比较发现，两者免疫细胞无明显差异，通过这个研究有人认为当URSA患者外周血NK细胞恢复正常水平时，可能成功妊娠并分娩，因此临床治疗中我们把如何降低URSA患者外周血NK细胞的水平作为治疗目标，以达到治疗URSA的效果。

　　哪些药物可以降低患者免疫反应，降低NK细胞水平并能在妊娠期间应用呢？临床常用的是糖皮质激素（强的松等）、环孢素A、他克莫司、免疫球蛋白等具有免疫抑制作用的药物，还有些研究发现小剂量的脂肪乳可以降低血中NK细胞水平，促进着床。这些治疗都需要结合患者个体化特点。

　　链接阅读：泼尼松（强的松）、甲泼尼龙（美卓乐）用于保胎的安全性，搭配用骨化三醇和钙片的逻辑

　　链接阅读：糖皮质激素："仙丹"？"神药"？还是"魔鬼"？

以下内容由本帮主收集自各Q群 　　要求孕前＜18，孕后＜12。孕前大于18（左右）小于26（左右），用环孢素；孕前大于26（左右），用他克莫司。

　　如果用过环或者用常规保胎方案仍失败，需要使用加强或最强方案，孕前或移植前加用免疫球蛋白，环改用他克莫司。

　　孕后如出现HCG翻倍或上升有卡时，可加用免疫球蛋白或抗TNF-α抑制剂。

　　链接阅读：他克莫司、环孢素众家使用观点汇总（.11.14更新）

付锦华

　　要求孕前＜18，孕后＜12，高过内控上限或低于内控下线时，一般是服环孢素或他克莫司。孕后如出现HCG翻倍或上升有卡时，再决定是否上免疫球蛋白。如果翻倍很好时，不一定上蛋白，确有需要时也会选择脂肪乳。

郭仲杰

　　＜12。用环孢素或他克莫司。孕前或选用脂肪乳。孕后如出现HCG翻倍或上升有卡时，可加用免疫球蛋白或抗TNF-α抑制剂。

张建平

　　①一般要求＜12，如高了，如果封闭阴性，要治疗转阳。

　　②治封闭就是从男性配偶或第三方供血者的血清分离出cd3+（T细胞）和cd19+（B细胞），然后注射给女性，目的是刺激母体产生封闭抗体，降低NK细胞杀伤活性和调节Th1/Th2水平。

　　③治封闭有降NK的可能性，当然不是%降，也有不少治了封闭NK未降反升的例子。封闭转阳后，再查NK，如果降低了，可以少上点免疫球蛋白，如果高了，还会再让查NK毒性，然后再根据NK毒性的结果确定是孕前还是孕后上免疫球蛋白，以及上免疫球蛋白的频率、剂量等。

　　④NK太高的孕前就要上免疫球蛋白，如果上免疫球蛋白没怀上就重新开始新一轮备孕，然后孕后连续几组的上，不少NK高者孕前后要上5-9组免疫球蛋白不等，一般是上到10周，按一组算，费用可是要三五万哦。但如果是试管的话，移植前就上免疫球蛋白，上后再移植，比自怀的优势在于移植可以人工安排，只要着床成功就会起到效果，而自怀的中奖概率肯定低一些，打了免疫球蛋白没中奖确实够烧钱，直接打水漂啦。

　　⑤据患友反映，说是单纯NK高其他细胞不高的，符合进入脂肪乳实验组的标准，但需要张建平教授批准，再抽签中签才能进到脂肪乳组，进组后医生会全程跟踪，孕前孕后都必须使用脂肪乳，不能中途换免疫球蛋白。进免疫球蛋白组的也是一样，中途不换，也是跟踪，进组后的一些复查也会优先。拘说中二的脂肪乳实验组已开展六七年之久，安全性有保证，有人NK40多的也顺利生娃，也有人两次进组生了两胎了，医院还帮跟踪宝宝到3岁确认是否有异常。进组就是为科学为医学发展贡献力量。脂肪乳比免疫球蛋白便宜太多了，一周打一次，才几十元一百元。

　　张建平之外的其他几位医生：对NK的要求则相对松一些，同样的数据的话也不一定孕前就让上免疫球蛋白，孕后上免疫球蛋白的多些。比如有患友NK32也是说让怀后上免疫球蛋白。也可能针对试管移植的才会要求孕前上吧。貌似中二对NK低的不用理会。张睿教授针对NK问题也已经开始开环孢素啦。

部分保守策略

　　医院是要求＜20，有些是看参考值。在超过20的时候，主要使用强的松，不用环孢素，不用他克莫司，也不用蛋白，也不用脂肪乳。孕后翻倍好的话就继续服强的松，翻倍不好的时候才考虑上免疫球蛋白。

　　弊端就是，如果出现翻倍不好，即便再上蛋白是否就来不及了呢？

网友提供的信息

　　有网友提供了一张图，是针对脂肪乳使用的，写了三点要求：

　　①只适用于CD16+CD56+＞12%者，CD19高者不能用。（可能中二进脂肪乳组的要求也是如此）

　　②体重指数＜22，即身高cm，体重必须低于56.3kg

　　③高血脂者不能应用（与郭仲杰要确认肝功能和血脂的观点一致）

　　附：体质指数（BMI）=体重kg÷（身高m）2，即身高1.60体重56则BMI=56/（1.6*1.6）=21.88。

　　成人BMI数值：

　　低于18.5：过轻；

　　18.5-23.9：正常；

　　24-27过重；

　　28-32：肥胖；

　　高于32：非常肥胖。

注射免疫球蛋白注意事项

丙种球蛋白，免疫球蛋白网传用量：

每公斤体重毫克用量。例如45公斤的患者需要的剂量为：45*0.16=7.2，即7瓶（每瓶2.5g剂量）。但一般55-60公斤，都是直接上一组10瓶，大概费用是元/组（医院不同，价格不同，上的瓶数也不同，组数也不同，请自行计算）

刘湘源主任认为起的作用：

静脉用药，可降低NK细胞数、毒性及TNF-α，改善封闭抗体、绒毛下血肿、自身抗体、免疫性宫内生长迟缓、心脏传导阻滞或羊水少等。

禁忌症：

1、对免疫球蛋白过敏或有其他严重过敏史者。2、有IgA抗体的选择性IgA缺乏者。下图由付锦华教授提供并发出提示！！

3、发烧患者禁用或慎用。4、肝、肾功能不全、有心脏病史的患者禁用。5、有偏头痛史患者禁用。不良反应及注意事项：

1、但鉴于个体差异，很小部分患者可能出现如下不良反应：过敏、血栓形成、注射部位红肿疼痛、胎儿异常和保胎失败。

2、丙种球蛋白过敏者会导致急性休克以及心脏骤停，请一定到正规的、有抢救措施的医疗机构，且确保有医生在上班的时间内的时间段输注，一组输下来大概要7个小时左右哦。3、该药品价格昂贵，建议先购买1瓶，并且输注5ml等待半小时观察是否有过敏反应。4、如果正常，按照用量继续输注，如有过敏反应请立即停止输注；5、输注过程中一定要多饮水，多排尿，要保证不少于ml水的摄入。

6、使用期间，每1-8周监测血尿常规和肝肾功能等，请详细阅读药品说明书注意事项。

7、注意2-8度保存，不能冷冻。

注：此文不构成自行用药指导，建议在专业医生指导下用药。文中部分观点得到山东医院风湿免疫科高照猛医生的指导，在此表示感谢。

高照猛医生部分观点

　　①针对NK的对策基本同北医三刘湘源主任一致；

　　②对B细胞一般要求在12左右，高了可选环孢素；

　　③抗tnf-α抑制剂对肿瘤坏死因子高有效果，对血肿也有效果；

　　④环孢素的作用机理是治疗T细胞的；

　　⑤封闭抗体可以用激素、环孢素解决。

　　⑥抗心或凝血问题严重者，产后建议继续使用肝素六周以上，因为中国人喜欢坐月子，活动少，吃的又油腻，建议月子期间继续打肝素。

　　⑦曾治疗过一位血白蛋白只有19g，24小时尿蛋白定量13g的孕妇，让病人安全分娩，未出现子痫（帮主注：不明觉厉）

……链接阅读：这俩男医生：一个为别人的老婆流泪，一个曾为自己的老婆流泪！（更新）

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