许兰平教授如何诊断和治疗造血干细胞移植后

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导读

造血干细胞移植（HSCT）后淋巴细胞增殖性疾病（PTLD）是HSCT后免疫功能低下期间发生的一种恶性淋巴细胞增殖疾病。HSCT患者移植早期一旦发生PTLD，如果不能及早治疗，进展迅速、病死率高。

针对这类PTLD患者，你是如何诊治的呢？医院、北京大学血液病研究所的许兰平教授结合4个典型病例，阐明PTLD诊断和治疗过程中的体会：①首先判断患者是否属于PTLD的高危人群；②从临床特点判断患者是否疑诊PTLD；③在疑诊阶段启动一线方案治疗并继续明确诊断；④一线方案及时评估疗效及调整治疗方案；⑤在高危患者中加强监测及抢先治疗EBV血症减少HSCT后PTLD发生。

病例资料

例1女，10岁，急性髓系白血病（AML）第一次完全缓解（CR1），采用北京方案mBuCyATG（阿糖胞苷+白消安+环磷酰胺+司莫司汀+ATG）行父供女单倍体相合供者HSCT（HID-HSCT）。+14d植活，+15d出现皮疹，考虑急性移植物抗宿主病（aGVHD）Ⅱ度，予以甲泼尼龙1mg·kg-1·d-1治疗后缓解，甲泼尼龙减停；+27d，查EBV-DNA2×拷贝/ml，CMV-DNA8.1×拷贝/ml，予丙氧鸟苷（DHPG）5mg/kg每12h1次静脉滴注并输注静脉丙种球蛋白15g；+31d，出现发热，体温39.9℃，巨细胞病毒（CMV）DNA1.1×拷贝/ml，EBV2×拷贝/ml，颈部触及肿大淋巴结多枚（直径1~2cm），腹股沟触及直径3cm肿大淋巴结1枚，咽部未见溃疡，肝脾肋下未触及，无咳嗽和腹泻，肺部CT检查无异常，C反应蛋白（CRP）8mg/L（正常参考值8mg/L），降钙素原（PCT）0.01μg/L（正常参考值0.5μg/L），生化全项无明显异常，血氧饱和度正常，即刻予以利妥昔单抗mg/m2，同时安排淋巴结活检。次日体温下降，3d后EBV-DNA1.1×拷贝/ml，7d后EBV-DNA1.2×拷贝/ml。淋巴结活检病理：EBV相关性多形性PTLD，EBV编码的小RNA（EBER）（+），CD20（+）。再次予以利妥昔单抗mg/m2，EBV转阴，淋巴结肿大消退。至今随诊2年，患者无病存活。

例2男，19岁，Ph+急性淋巴细胞白血病（ALL）CR1。采用北京方案行父供子HID-HSCT，采用伊曲康唑真菌感染二级预防，+13d植活，每周检测CMV、EBV1~2次；+24d，出现皮疹，诊断为aGVHDⅡ度，予以甲泼尼龙1mg·kg-1·d-1治疗后缓解，甲泼尼龙减停；+34d，查CMV-DNA1×拷贝/ml，予以DHPG5mg/kg每12h1次、IVIG15g/d×7d；+38d，出现高热（体温39.5℃），无咳嗽和腹泻，予以碳青霉烯类抗生素经验性抗菌治疗，CRP13mg/L，PCT0.1μg/L，无新发皮疹，查CMV-DNA9×拷贝/ml、EBV-DNA阴性，继续抗CMV治疗，加用糖肽类抗生素并拔除中心静脉导管。+39d，患者仍高热，查EBV-DNA7.48×拷贝/ml，颈部及腹股沟出现2~4cm肿大淋巴结，咽溃疡且有白膜覆盖，即刻给予利妥昔单抗mg/m2，并停用霉酚酸酯，安排全身淋巴结B超检查和胸腹部CT检查，行淋巴结活检。+43d，仍高热，淋巴结继续增大，出现腹泻（8次/d，约ml），少许皮疹，LDHU/L（正常参考值~U/L），总胆红素μmol/L，动脉血氧分压70mmHg，血EBV-DNA2.41×拷贝/ml，血CMV8×/L，考虑EBV病进展合并Ⅰ度aGVHD，加用地塞米松7.5mg/d。+47d，按计划继续应用利妥昔单抗mg/m2，查EBV5.72×/L，腹股沟淋巴结活检病理：淋巴结正常结构破坏，可见弥漫增生的淋巴样细胞（细胞大、可见核仁、部分细胞核偏位）；免疫组化结果：CD20（部分弱+），PAX-5（+），CD79a（+），CD3（-），CD5（-），CD23（-），CD10（-），Bcl-6（-），MUM1（+），CD38（+），CD（-），Kappa（-），Lambda（+），Ki-67（90%+），TdT（-），CD99（-），CD34（-），MPO（-），EMA（-），CD56（-），EBER-ISH（+）。

诊断：①单形性PTLD；②弥漫大B淋巴瘤（部分CD20弱阳性，形态学及免疫组合部分细胞呈浆母细胞表现）。+49d，予供者淋巴细胞输注（DLI）0.46×/kg，并制备EBV特异性细胞毒性T淋巴细胞（EBV-CTL）。+52d，考虑EBV感染进展迅速，予COP方案（环磷酰胺+长春新碱+泼尼松）治疗。+54d，出现咯血，CT示双肺毛玻璃影及胸腔积液，氧分压降低，氧合指数mmHg，血EBV-DNA3.54×拷贝/ml。考虑病毒性肺炎或PTLD肺部累及，肺泡弥漫性出血不除外。在经验性抗细菌抗真菌、抗病毒及利妥昔单抗继续应用基础上加用甲泼尼龙mg/d×3d。+56d，血EBV转阴，肿大淋巴结缩小，肝功能好转，EBV-CTL制备未成功。继续输注利妥昔单抗5次，PTLD完全恢复。

例3女，18岁，MLL-AF4融合基因阳性ALL，行父供女HID-HSCT后继发性植入不良（预处理方案为改良BuCyATG，+15d植活），行同一供者的二次HSCT（预处理方案为全身照射+氟达拉滨+环磷酰胺+抗CD25单抗，+25d植活）。因右侧额颞部剧烈疼痛伴恶心呕吐3d住院，无发热和肢体活动障碍，头颅CT示右侧额叶出血伴周围脑组织水肿；经伏立康唑抗真菌、广谱抗生素抗细菌及对症支持治疗，症状仍加重，出现双侧瞳孔不等大；PLT29×/L，血CMV（-），血EBV（-），CRP正常，GM试验1.15（+）；+28d（治疗3d），复查头颅CT示右额叶出血范围略扩大、脑组织水肿加重，在全麻下行右额叶血肿清除术+紫色肿瘤切除术。+33d，腰穿脑脊液检查示蛋白升高，EBV7.62×/L，病理回报：（右额叶）纤维组织及脑组织见片状淋巴样细胞浸润，细胞小至中等大小，散在大细胞，可见核仁，片状坏死；免疫组化染色结果：CD3、CD5、CD20、CD43、PAX-5（部分+），TdT（-），CyclinD1（-），CD23（-），CD34（-），CD（-），MPO（-），溶菌酶（-），NeuN（-），CD99（局灶+），CgA（-），Syn（-），CD56（-），GFAP（-），Ki-67（60%+），CD30（个别+），CD15（-），CD38（部分+），CD（灶+），ALK（-），CK（-），EMA（-），特殊染色结果：抗酸（未见阳性杆菌），EBER-ISH（部分+）。诊断：多形性PTLD。治疗：利妥昔单抗静脉滴注4次（+33、+40、+46、+53d），复查脑脊液EBV-DNA3次，分别为1.34×、2.43×、5×拷贝/ml，输注母亲来源EBV-CTL细胞1次。患者完全恢复，复查头颅CT正常，随访1年无复发。例4，男，52岁，AML-M2，HID-HSCT后8年，因慢性GVHD（cGVHD）持续服用CsA，口腔溃疡缓慢进行性加重半年，无消瘦及发热。口腔黏膜活检病理：PTLD，弥漫大B淋巴瘤，CD20（+），EBER-ISH（+）。治疗：R-COP方案（利妥昔单抗+环磷酰胺+长春地辛+泼尼松）4个疗程，评估达到完全分子学缓解（CMR）。

判断患者是否属于PTLD的高危人群以及发生PTLD的概率

ECIL-6指南根据移植类型将HSCT患者分为：①PTLD低危：自体HSCT；②PTLD标危：无其他高危因素的配型相合的亲缘供者移植（MRDallo-HSCT）、基于移植后环磷酰胺的单倍体相合移植（haplo-PTCyHSCT）；③PTLD高危：至少具备一个高危因素的MRDallo-HSCT，全相合无关供者（MUD）/单个位点抗原不合的无关供者（MMUD），替代供者包括脐血移植。

文献报告的PTLD高危人群移植前的高危因素包括：去T细胞（体内或体外）、EBV血清学不匹配、脐血移植、HLA不合、脾切除、二次移植，移植后的危险因素包括重症aGVHD（尤其激素耐药）或cGVHD需要加强免疫抑制剂治疗的患者、高EBV负荷或上升趋势的EBV血症、采用间充质干细胞治疗等。

PTLD在传统的骨髓移植中发生率不足1%，在高危人群可高达15%~25%。Curtis等通过分析个移植中心的资料，发现HSCT后第1年PTLD的高危人群为：①配型不合的亲源供者或非血缘移植；②体外去T细胞的移植；③应用ATG（或抗CD3单抗的患者。患者具备危险因素越多，PTLD发生率越高。具备第1个危险因素患者的PTLD发生率为1.0%~1.5%，具备2个危险因素患者的PTLD发生率为8.0%，具备3个高危因素患者的PTLD发生率高达22.0%。而移植晚期（1年以后）PTLD在cGVHD患者中发生较高。

韩婷婷等报告配型相合移植PTLD发生率为0.3%（仅发生于预处理方案中包含ATG的患者），HID-HSCT为3.4%，URD-HSCT为2.3%；HID-HSCT后1年PTLD累积发生率为3.0%，中位发生时间为61d。多因素分析表明+30dCD8+T淋巴细胞绝对数、IgM水平过低以及出现CMV血症是HID-HSCT后PTLD发生的危险因素。例1~4均为HID-HSCT（例2行2次HID-HSCT），例1、2并发aGVHD，例4并发cGVHD，均属于PTLD高危患者，例1、2、3移植早期出现抗生素治疗无效的发热和淋巴结肿大或孤立的局部病灶，例4移植8年后出现久治不愈的黏膜溃疡，我们很快想到PTLD的可能，并进行定向诊断和鉴别。根据PTLD的流行病学规律，如果患者为PTLD低危或标危组，诊断PTLD要慎重。

从临床表现特点判断是否疑诊PTLD

PTLD大多数在移植后2~3个月发病。例1、2高热，广谱抗生素治疗无效，疾病进展快速，很快出现淋巴结肿大，我们首先想到PTLD的诊断，快速评估疾病累及的范围，严密

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