IVIG的免疫抑制作用及在器官移植领域

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摘要

IVIG已成功用于器官移植,但有关作用机制仍未完全清楚。本文通过其作用方式探讨其作用机制。静脉注射用免疫球蛋白(IVIG)是从正常人血浆中提取的免疫球蛋白,世界卫生组织规定每批制品必须从人以上的混合血浆中提取,实际上市场上的产品一般取自～0人混合血浆。它的临床应用可追溯到静脉输注血浆和其后的肌注丙种球蛋白治疗原发性或继发性免疫缺陷症,用量为～mg/kg,连续用3周。而大剂量使用(2g·kg-1·month-1)则可作为一种免疫调节治疗方法来治疗许多免疫性或炎症性疾病,包括神经系统疾病、血液系统疾病、结缔组织疾病等[1]。运用IVIG的免疫调节作用来降低高敏病人的敏感性则是近年来的事情。IVIG的作用机理还不是十分清楚,但是从目前的各种研究来看,其作用方式可能有以下几种:①F(ab)2段的作用;②Fc段与Fc受体(FcR)的作用;③补体与Fc段结合的作用,④IVIG制剂中免疫调节物质的作用。这些方式可能同时起作用，但在不同的情况下，可能起的作用不一样。

1

F(ab)2段的作用

1.1

抗活化增殖作用

体外试验显示,IVIG有明显的抑制T细胞有丝分裂的作用，而且有证据表明，这种作用有赖于完整的IVIG分子,而非Fc片段。从单个供者获得的IVIG的抑制作用优于商用IVIG制剂。这种抑制作用有剂量依赖性。由抗CD3单抗或破伤风毒素刺激导致的T细胞活化增殖可被IVIG所抑制，而这种抑制作用又可被IL-2所逆转。由美洲商陆(PWM)刺激所至的细胞增殖也可被IVIG所抑制，这种抑制作用是短暂的,注射IVIG24小时后就观察不到这种抑制作用。

1.2

调节凋亡与细胞周期

有研究显示,IVIG仅抑制T细胞的增殖而不诱导凋亡,表现为IVIG作用后T细胞仍表达CD95。但是这个研究未涉及Bcl-2[2]。进一步的体外研究发现了IVIG的双重作用。在活化的Ki-67和CD95阳性的外周血单核细胞中,凋亡的发生率增加了,而在非活化的细胞中,凋亡的发生率比较低。幸存细胞p21/WAF-1表达明显增加,提示其处于G1期。IVIG作用后同时上调的还有Bcl-2。研究证实IVIG可使细胞停留在细胞周期的G0/G1期,阻止其进入S期。IVIG可诱导白血病淋巴细胞和单核细胞凋亡,这个作用可能与IVIG制剂中的抗CD95抗体有关。与此相反,通过大剂量的IVIG治疗毒性表皮坏死症(TEN),发现IVIG可以阻断Fas诱导的表皮细胞凋亡。其他研究也发现由T细胞介导的、Fas诱导的角化细胞凋亡可以被IVIG所抑制[3]。综合以上研究可以看出,IVIG有广泛的抗凋亡和阻止细胞周期进展的作用,但在某些情况下,也有促进凋亡的作用。

1.3

对细胞黏附作用的影响

IVIG可以降低经植物血凝素(PHA)和PMA刺激后活化的T细胞所产生的对细胞外组织的黏附作用。大剂量的IVIG可以使特应性皮炎患者血清中ICAM-1和ELAM-1水平降低[4]。IVIG中还含有抗RGD的成分,而RGD是细胞外黏附蛋白、整合素1、3、5与之结合并发生作用的部位[5]。阻断整合素的结合可以影响淋巴细胞的迁徙和再循环,阻止细胞进入炎性部位,并进而影响细胞的活化。

1.4

IVIG中所含有的各种抗体

由于IVIG是从众多的供者中获得的,因此含有针对许多病原体的抗体。例如所含有的抗葡萄球菌超抗原抗体,可以抑制超抗原介导的T细胞活化。某些自身免疫性疾病如川琦病、特应性皮炎可能是超抗原所至,因此这可能是IVIG治疗这些疾病的机理[6]。IVIG中所含有的抗独特性抗体可能也是其作用的重要机制。例如用IVIG治疗抗VIII因子自身免疫性疾病,即是F(ab)2片断阻断了自身抗体抗原的结合。IVIG还含有抗多种免疫调节分子的抗体,如抗IL-1α、TNF-α、IL-8、IFN-γ等抗体。同时抗T细胞受体链、CD5和CD4的抗体能够使细胞活化的程度降低。表达在T细胞和部分B细胞上的CD5与自身抗体的产生有关。

1.5

对细胞因子产生的影响

IVIG可调节单核细胞/巨噬细胞合成和/或释放细胞因子和炎症介质。Iwata等最先报道完整的IgG分子可抑制体外脂多糖(LPS),诱导巨噬细胞产生IL-1,随后又发现IgG可抑制TNF的产生。IVIG可选择性的增加基因的转录并增加IL-1RaandIL-8的分泌。在IVIG的存在下,通过促细胞分裂素刺激细胞,来观察细胞内细胞因子的产生情况。结果显示,IL-2、IL-10、TNF-α和IFN-γ无变化,而IL-3、IL-4、IL-5、TNF-β和GM-CSF降低了。另一研究显示,在输注IVIG(mg/kg)后1、3、20和44小时分别测定细胞影子,血清中TNF-α、IL-6、和IL-8有明显的升高。但是有结果显示,IVIG治疗后TNF-α升高的患者,往往是那些对IVIG治疗产生副反应的人。由于检测手段不一、具体情况不同,IVIG对细胞因子的作用很难有一个完整的认识。

2

Fc段与Fc受体(FcR)的作用

2.1

抑制性Fc受体(FcR)的作用

IVIG可以治疗自身免疫性血小板减少症,通过Ig的Fc端与细胞表面的FcR结合,影响效应细胞的活性而发挥治疗作用。FcγR主要有三种类型:①高亲和力受体,FcγRI(CD64),可以结合单体IgG;②FcγRII(CD32);③FcγRIII(CD16)。后二者主要结合多聚体和免疫复合物,其中FcγRII的作用尤为受到

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