盘点恒瑞尚未上市,但最具市场潜力的9

本文来源于：天风证券研究所

恒瑞研发管线储备众多潜力品种，尤其在肿瘤靶向药和免疫治疗药物方面布局的宽度和深度极具竞争力，部分靶点已不仅是“中国新”而是“全球新”。诚然,公司在研发上目前仍主要采取“fastfollow”策略，不过后续管线也不乏潜在的“firstinclass”品种。

“fastfollow”当下仍然是一种极具性价比的研发策略。第一，从国际经验来看，第一家做的不一定是做的好的，而且通常来说不是，新靶点的发现是一个长期过程，需要团队和时间的积累。第二，从恒瑞研发管线来看，公司的“fastfollow”策略在国内执行力非常强，研发推进极具效率，重点品种在国内的临床推进速度很快，与先发企业的上市时间差距可以缩的很短。

图1:恒瑞研发管线

纵观恒瑞研发管线布局的靶点，参照海外经验来看普遍为市场规模较大的品种，我们认为这类在海外销售取得实质性成功的大品种，其成功经验大概率可复制到国内，其较大的市场容量保证了恒瑞未来产品的潜在市场空间较为广阔。而在竞争格局方面，目前这些靶点即便放眼全球，所上市的新药数量也不过才个位数(上市新药最多的PD-1/PD-L1其市场容量巨大)，因此全球来看竞争格局也较为优良。在进度方面，恒瑞包括CDK4/6、PD-L1、PARP等靶点已处于II/III期临床阶段，距离上市已较为接近，众多品种国内进度处于领先地位。

图2:公司布局的热门靶点全球市场规模和竞争格局

在这些研发管线中，我们盘点有9个品种未来最具市场价值，将成为恒瑞持续增长的源泉。同时，这9个品种亦是我国创新药的代表。

01

瑞马唑仑：未来市场超12亿

恒瑞研发的注射用甲苯磺酸瑞马唑仑(商品名:普瑞宁)属于苯二氮卓类，是一种短效的GABAa受体激动剂，适用于择期手术中的全身麻醉、镜检时的镇痛、ICU镇静等。有望年获批上市。

瑞马唑仑与现有全麻药丙泊酚相比，苏醒更加迅速，无蓄积作用、无注射痛，对呼吸和心血管系统抑制程度低，具有良好的安全性和有效性。与咪达唑仑相比,麻醉起效更快、操作成功率更高、安全性好、患者恢复迅速，包括认知功能的快速恢复。可以说，恒瑞的普瑞宁是应临床需求而生，其良好的安全性和有效性可以很好地替代丙泊酚等药物，其独特的药理特性在全身麻醉、ICU镇静、区域阻滞的辅助镇静等领域具有很大的应用潜力，可以满足患者舒适、放心和医生高效、安全的双重需求，具有较大的社会意义。

全麻药市场方面，年PDB医院销售额为22亿元，其中丙泊酚为占比最大品种，医院销售额达13.6亿元。镇静催眠药市场方面，年PDB医院销售额为12.8亿元，其中咪达唑仑为第二大品种，医院销售额为1.6亿元。

因为更多优点且毒性更低安全性更好，恒瑞的甲苯磺酸瑞马唑仑未来能够部分取代丙泊酚与咪达唑仑的市场，预计市场规模在12-15亿元。

02

PD-L1潜在空间望达30亿

恒瑞医药是国内甚至全球为数不多同时拥有PD-1和PD-L1的公司。公司不仅PD-1研发处于国产第一梯队，多个大适应症国内进度领先，还积极布局PD-L1,进度同样为国内第一梯队。公司的PD-L1——SHR-，布局的适应症主要为小细胞肺癌，目前已进入到三期临床，于年末开始入组患者。

图3:PD-L1临床试验布局

小细胞肺癌约占全部肺癌的15%，目前几乎没有太好的治疗手段，主要治疗方式只有放化疗，首选方案还是二三十年前的古老方案：铂类+依托泊苷,患者的中位总生存期不足1年。截止目前，还没有任何一款靶向药、免疫治疗药物被批准用于小细胞肺癌。在这一治疗领域，存在着迫切的未满足临床需求。

年3月19日，罗氏宣布PD-L1单抗Tecentriq联合卡铂和依托泊苷获FDA批准一线治疗广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)，这是第一个被批准用于初期治疗广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)的癌症免疫疗法。

基于罗氏取得的积极临床结果，恒瑞医药在联合用药和适应症选择上更能有的放矢，公司快速跟进，采用Fastfollow策略，同样选择自身PD-L1抑制剂联合卡铂和依托泊苷治疗小细胞肺癌，临床成功几率大大增加，未来有望实现比现有含铂双药化疗更优的临床疗效，从而有望获批小细胞肺癌的一线治疗。

考虑到小细胞肺癌每年新增患者人数不在少数，同时该领域竞争格局十分优良,不至于像PD-1扎堆的适应症一样形成激烈的价格竞争，公司作为国产首家PD-L1联合化疗获批上市的话有望拿下相当大的市场份额，初步估算仅小细胞肺癌适应症，若未来获批上市市场空间便有望达到27亿元。公司是国内仅有的同时拥有PD-1和PD-L1且都处于第一梯队的企业，未来将通过双管齐下不断夯实其在PD-1/L1领域的领先地位。

03

CDK4/6进度国内领先，40亿重磅品种

细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)，是参与细胞周期调节的关键激酶，通过与细胞周期蛋白D(cyclinD)形成复合物，可磷酸化视网膜母细胞瘤基因(Rb)继而释放转录因子E2F，促进细胞周期相关基因的转录，使细胞进入S期。CDK4/6抑制剂有效地阻滞肿瘤细胞从G1期进展到S期。在雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌中，CDK4/6会过度表达，导致细胞增殖失控，演变成恶性肿瘤。CDK4/6和ER信号双重抑制具有协同作用，并能够抑制G1期ER+乳腺癌细胞的生长，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。

自年全球首个CDK4/6抑制剂——辉瑞的Palbociclib(哌柏西利,商品名:Ibrance)获得美国FDA批准以来，目前FDA总共批准了三个CDK4/6抑制剂药物，另外两个是诺华的Ribociclib(瑞博西尼,商品名:Kisqali)和礼来的Abemaciclib(商品名:Verzenio)。

通常乳腺癌患者体内的雌激素(ER)受体、孕激素受体(PR)和人类表皮生长因子(HER2)受体会过度表达，雌激素和孕激素受体统称为激素受体HR。临床上会根据肿瘤组织中基因表达及蛋白水平将乳腺癌分成四类，其中HR+/HER2-乳腺癌是最大的种类亚型，占比大约为60%。

临床研究显示CDK4/6是极具治疗前景的靶点，辉瑞的哌柏西利联合来曲唑治疗激素受体阳性(HR+)、人类表皮生长因子受体阴性(HER2-)患者的中位无进展生存期长达24.8月，相比来曲唑单药，哌柏西利联合来曲唑治疗显著延长了晚期乳腺癌患者10个月的中位无进展生存期。基于此突破性进展，美国国立综合癌症网络(NCCN)指南推荐辉瑞哌柏西利联合芳香化酶抑制剂作为HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌的一线治疗方案。

良好的疗效、患者较长的生存期使得CDK4/6抑制剂已经成为了全球畅销药物，联合来曲唑(降低雌激素水平)或者氟维司群(雌激素受体拮抗剂)用于该类型乳腺癌的一线治疗。参考海外，如辉瑞的哌柏西利自上市以来持续高增长，年销售额已达41亿美元，成为全球重磅品种。年全球CDK4/6抑制剂市场规模合计已达46.08亿美元，并且仍处在高速增长过程中。

图4:全球CDK4/6抑制剂市场规模巨大，哌柏西利持续高增长

国内方面，我国乳腺癌市场空间巨大，根据《CancerstatisticsinChina,》，我国每年乳腺癌发病人数达27.24万人，其中HR+/HER2-类型约16.34万人，考虑到患者生存期较长，且CDK4/6十分有望成为该类型乳腺癌的一线疗法，预期渗透率较高，假设远期年用药费用为8万元，则CDK4/6抑制剂国内市场空间可达约亿元。

CDK4/6领域国内竞争格局优良，目前仅有辉瑞哌柏西利获批上市时间不久(年7月31日获NMPA批准)，恒瑞进度在国内企业中处于领先地位，且布局了一、二线治疗，预计SHR-有望成为国产第一家上市的CDK4/6抑制剂。假设恒瑞凭借进度优势拿下25%的市场份额，则对应销售峰值可达约40亿元，又是一潜在重磅产品，也是我们认为有可能会超预期的在研品种。

图5:CDK4/6国内竞争格局，恒瑞进度领先

04

PARP抑制剂，有望今年底NDA

PARP(PolyADP-ribosepolymerase)全称为多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶，是一种DNA修复酶，在DNA损伤修复、维持基因组稳定性方面起着重要作用。PARP抑制剂可抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、增强肿瘤细胞DNA对损伤因素的敏感性，其是第一种成功利用合成致死概念获得批准上市的抗癌疗法。

全球目前共有4款PARP抑制剂获批上市，年市场规模约为9.75亿美元，目前仍处于高速增长过程中。目前AZ的奥拉帕利获批的适应症为卵巢癌、乳腺癌，并在年3月用于胰腺癌一线维持治疗的III期临床试验中达到主要终点，有望获批有着癌王之称的胰腺癌的一线治疗。

国内方面，目前只有外企阿斯利康的Lynparza(奥拉帕利)于年8月在国内获批上市。国产企业有多家参与PARP抑制剂的研发，其中有3款处于III期临床阶段(其中再鼎通过与外企合作引入)。由于恒瑞的氟唑帕利目前正处于III期临床阶段位列国产第一梯队，且公司临床团队正全力推进氟唑帕利的临床试验，预计氟唑帕利大概率成为国产上市的前三之一。

图6:国内PARP抑制剂研发进度

保守估计我们仅考虑氟唑帕利在卵巢癌、三阴性乳腺癌、前列腺癌，其市场空间便有望达到26亿元。若考虑其在胃癌、小细胞肺癌等领域的治疗潜力,市场空间将进一步扩大。

05

PD-L1/TGF-β双抗，有望成为PD-1升级版

PD-L1/TGF-β双特异性抗体是一种双功能的融合蛋白，一端是能够识别结合PD-L1的抗体结构(Y)，另一端是可以结合TGF-β的TGF-β受体II型融合蛋白(Trap)，能够同时阻断PD-L1和TGF-β这两条信号通路，解除免疫系统的抑制状态，提高免疫系统对癌症细胞的杀伤作用。

目前PD-L1/TGF-β靶点全球进度最快的为Merck公司，其产品M已在晚期NSCLC、HPV病毒相关癌症等适应症上产生了不错的早期临床数据。

Merck已于年10月开始推进一项比较M和Keytruda作为单药一线治疗PD-L1高表达的晚期NSCLC的疗效和安全性差异的II期试验,预估将达到例患者,主要临床终点包括:BOR(预期26个月)和PFS(预期37个月),次要临床终点包括:TEAEs、OS、CR等。

国内方面，Merck的PD-L1/TGF-β同样已开展II期临床试验,而恒瑞医药则已经于年四季度开展I期临床试验(年11月开始入组病人)。从进度上看,恒瑞在该靶点上可以说紧跟国际前沿。

图7:国内仅恒瑞和Merck开展PD-L1/TGF-β临床试验

一旦Merck的PD-L1/TGF-β在头对头临床试验中战胜K药，则PD-L1/TGF-β靶点药物有望从现有PD-1/PD-L1药物激烈的竞争中脱颖而出。而恒瑞作为在该靶点紧跟国际前沿的公司，则可能fastfollowon，未来恒瑞的SHR-也十分有望取得超越现有PD-1/PD-L1疗效的结果，从而使得公司有望从国内PD-1/PD-L1的红海市场中超脱出来达到另一层级。我们判断，未来PD-L1/TGF-β可能成为公司股价催化剂的重点品种之一。

06

潜力靶点CD47，恒瑞进度国内领先

CD47又称整联蛋白相关蛋白(integrin-associat?edprotein,IAP)，是一种广泛表达于细胞膜表面的免疫球蛋白样蛋白质，是由特定的整联蛋白、G蛋白及胆固醇组成的超分子复合物。

CD47广泛地表达在很多健康细胞的表面，释放“别吃我”信号，从而保护健康细胞不被免疫系统破坏，而当细胞老化或病变时，细胞表面就会逐渐丧失CD47，以帮助机体识别并处理掉那些细胞。癌细胞通过利用这种机制，在表面布置了比正常细胞更多的CD47,CD47与SIRPα结合，也释放“别吃我”信号,使得巨噬细胞不会吞噬肿瘤细胞，即产生了免疫抑制。

CD47高表达可以抑制巨噬细胞的吞噬，且CD47高表达提示临床预后不良。肿瘤干细胞具有基因组不稳定性高、易耐药等特点，是肿瘤播散转移的根源，一些类型癌症中的肿瘤干细胞亦存在CD47的过表达。肿瘤细胞借助这种“别吃我”信号，逃避肿瘤免疫。通过使用抗CD47抗体阻断CD47-SIRPα通路，从而介导细胞吞噬作用，能够靶向性杀伤肿瘤细胞。

CD47抗体可针对多种适应症，包括非霍奇金淋巴瘤(NHL)、急性髓性白血病(AML)等血液系统恶性肿瘤，以及结肠直肠癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和头颈癌等实体瘤，具有广谱性特点，未来潜在市场空间较为广阔。

而CD47抗体治疗目前主要分为三个研究方向：单药、联用治疗性抗体药物以及联用T细胞检查点抑制剂。其中，FortySeven公司的Hu5F9-G4联合利妥昔单抗用于复发难治非霍奇金淋巴瘤的安全和有效性研究已进入临床Ib/II期，并在ASCO上公布了相关数据(n=22),ORR为50%,CR为36%。入组的这些病人经历过多线药物治疗失败,在这样情况下取得的临床数据应当说非常积极。

图8:国外企业CD47抗体临床数据优异

全球进展最快的FortySeven公司的人源化抗CD47单抗Hu5F9-G4，其已经布局了5种适应症，包括恶性血液肿瘤和实体瘤，其中非霍奇金淋巴瘤和结直肠癌适应症已进入到II期临床阶段。

CD47靶点国内竞争格局相对优良，因此我们选取全球视角来分析。目前全球还没有一款CD47抗体上市，全球研发竞争格局也相对没有那么激烈，多数CD47抗体项目还处在早期临床阶段，仍需要大量试验工作去论证其有效性和安全性。

图9:国内药企CD47布局

07

阿比特龙+AR抑制剂，有望夯实前列腺癌治疗领先优势

前列腺癌是全球男性第2大常见肿瘤，大约1/9的男性在其一生中会被诊断为前列腺癌，年全球大约有万例新确诊患者。

年全球前列腺癌药物市场超过亿美元，TOP4药物(恩杂鲁胺、阿比特龙、卡巴他赛和氯化镭)占比超过80%，其中阿比特龙全球销售额为34.98亿，同比增长37.18%，市场规模仅次于AR抑制剂恩杂鲁胺。阿比特龙目前已经成为转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者的一线治疗药物，原研为强生公司。

年医院终端前列腺癌药物市场已有近50亿元规模。其中阿比特龙销售额增速迅猛，自年7月阿比特龙原研药降价52.9%纳入医保以来放量明显。年国内阿比特龙医院销售额达3.25亿，同比增长.71%。

除强生的原研药外，截至目前国内只有两家企业的仿制药上市。恒瑞的阿比特龙为国内首仿，于年7月获批，二仿是正大天晴(中国生物制药子公司),获批时间与恒瑞较为接近。从定价看，相比原研药，恒瑞与天晴的仿制药具有价格优势，预计有望双双对原研药形成替代。

图9:国内医院阿比特龙销售额

图10:国内上市阿比特龙情况(单位:元)

相比于阿比特龙，AR抑制剂的适应症略有不同，其可以适用于无转移的前列腺癌患者，目前全球已有比卡鲁胺(第一代)、恩杂鲁胺(第二代)和Apalutamide(第二代)等5个AR抑制剂上市，在中国仅有第一代AR抑制剂获批上市，新一代AR抑制剂Apalutamide于年9月审评完毕有望近期在国内获批上市。

恒瑞的AR受体抑制剂SHR于年12月递交临床试验申请，相较于外企的二代AR抑制剂恩杂鲁胺，SHR增加了侧链分子极性，提高了溶解度，减少CNS暴露量来降低癫痫副作用。

目前，SHR与一代比卡鲁胺头对头临床试验用于治疗激素敏感性前列腺癌正处于III期临床阶段。恒瑞通过布局阿比特龙+二代AR抑制剂，有望夯实其在前列腺癌治疗领域的国内领先地位。

08

BTK抑制剂为国际大品种,公司布局2款并授权海外

BTK(Bruton’styrosinekinase,BTK)即布鲁顿酪氨酸蛋白激酶,是B细胞受体通路重要信号分子,在B淋巴细胞的各个发育阶段表达,参与调控B细胞的增殖、分化与凋亡,在恶性B细胞的生存及扩散中起着重要作用,是目前针对B细胞类肿瘤及B细胞类免疫疾病的研究热点。

目前全球共有两款BTK抑制剂上市:依布替尼(ibrutinib)和阿卡拉布替尼(acalabrutinib)。依布替尼于年上市,是全球首个上市的BTK抑制剂,目前已获批6个适应症:慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、Waldenstr?m巨球蛋白血症、移植物抗宿主病和边缘区淋巴瘤,年全球销售额达到62.05亿美元。依布替尼于年8月获NMPA批准上市,用于治疗慢性淋巴细胞白血病及套细胞淋巴瘤。

阿卡拉布替尼于年10月获FDA批准上市,用于治疗套细胞淋巴瘤。其是第二代BTK抑制剂,相对于一代依布替尼具有更好的选择性和安全性,可改善依布替尼的“脱靶效应”。

年全球BTK抑制剂市场规模达62.67亿美元，市场份额几乎被伊布替尼独占。艾伯维拥有伊布替尼的美国市场商业权利,强生拥有伊布替尼在美国以外市场的商业权利。在伊布替尼和阿卡拉布替尼之后,全球最接近上市的第3款BTK抑制剂是百济神州的赞布替尼,在中国的上市申请已被CDE纳入优先审评。

从国内研发进展来看,进展最快的是百济神州的赞布替尼(BGB-),其新药上市申请已于18年8月获中国国家药监局受理,适应症为复发/难治性套细胞淋巴瘤。其次是诺诚健华的ICP-,正在进行慢性淋巴细胞白血病和套细胞淋巴瘤的2期临床试验研究。此外,另有几款产品处于I期临床阶段,其余处于临床前和申报临床阶段。

图11:BTK抑制剂国内竞争格局

值得一提的是，恒瑞拥有两款BTK抑制剂——SHR和SHR，均是共价结合的口服BTK抑制剂，通过选择性抑制BTK激酶，抑制B细胞活化、增殖和存活，进而抑制B细胞淋巴瘤生长。

同时，抑制BTK激酶可抑制转录因子活化，减少炎症因子释放，进而缓解类风湿性关节炎。独立第三方在BTK抑制剂敏感的弥散性大B细胞淋巴瘤小鼠模型上发现,SHR具有和新近获FDA批准的BTK抑制剂acalabrutinib相当的抑瘤活性。年12月,公司启动SHR中国I期临床试验,用于治疗血液肿瘤,后续又开展了包括自身免疫性疾病、类风湿关节炎等适应症的临床研究;SHR目前处于临床前研发阶段。

图12:恒瑞BTK抑制剂临床试验布局

年1月,公司将具有自主知识产权的BTK抑制剂SHR和SHR(美国代号分别为“TG-”和“TG-”)有偿许可给美国TG公司。

09

TIM-3进度国内领先紧随国际

TIM-3(Tcellimmunoglobulindomainandmucindomain-3)是TIM家族的一个受体蛋白，在T细胞、Treg细胞、先天免疫细胞(树突细胞、自然杀伤细胞、单核细胞)表面表达。TIM3有多种配体，如磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine)、半乳凝素9(galectin-9)、HMGB1和CEACAM-1。

与其他免疫检查点分子不同，TIM3并非在所有T细胞激活后得以上调，仅在CD4+辅助T细胞1(Th1)和CD8+细胞毒性T细胞中上调，参与协同抑制作用。由其配体galectin-9激活后,TIM3会抑制效应T细胞的活性，并引起外周耐受。TIM3在T细胞在肿瘤中的损耗中起着关键作用。TIM3在使用抗PD-1治疗产生耐药性的动物T细胞中高表达。抗TIM3抗体与抗PD-1药物联用可抑制抗PD-1治疗耐药性的产生。

目前国内外尚无TIM3靶点相关药品获批上市，公司进度国内领先紧随国际。

年10月，恒瑞医药SHR-注射液获药品监督管理局《药物临床试验批件》，拟用于晚期恶性肿瘤的治疗，目前正处于I期临床阶段。

目前从全球来看诸如Tim-3等更新的Checkpoint还尚未得到令人惊艳的临床数据，由于恒瑞产品处于国内进度领先，且早期临床研究花费相对较少，倘若未来国外相关临床研究取得优异结果，恒瑞也可以快速跟进，不失为一种不错的研发策略。

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