8问8答,详解单克隆丙球蛋白病肾病

作者：刘松

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单克隆丙球蛋白病肾病（MGRS）是由非恶性或恶化前期的B细胞或浆细胞克隆分泌的单克隆免疫球蛋白引起的一组肾脏疾病。MGRS相关性肾病的病理有多种表现形式，包括免疫球蛋白沉积病（MIDD），单克隆免疫球蛋白沉积增生性肾小球肾炎（PGNMID），单克隆丙种球蛋白病C3肾小球病，轻链近端肾小管病变（Fanconi综合症）等。

尽管MGRS被认为是非恶性或恶化前的血液病，但其对肾脏的影响却是恶性的。MGRS患者经常表现为进展性肾病，并有可能进展到终末期肾病（ESRD）。在MGRS中，肾脏病变主要是由单克隆蛋白在肾脏中异常沉积引起的。这些单克隆蛋白可以是轻链，重链或完整的免疫球蛋白，由少量的非恶性或恶化前的浆细胞或B细胞克隆产生。下面我们通过几个问题来一起学习一下。

1.副蛋白是如何形成的？有哪些类型和特点？

副蛋白是由B细胞谱系的细胞克隆产生的单克隆免疫球蛋白（Igs）或其组成成分。单克隆丙种球蛋白病（MG）可以是五种Ig同种型（A，G，M，D和E）中的任意一种。IgG是最丰富的Ig，占MG的大部分，而IgE是最少见的。单纯的Ig轻链型也是存在的，而且也是挺常见的，大约存在于0.7%-0.8%的45岁以上的人群中。以上5种同种型付蛋白都可以由浆细胞产生。值得注意的是，以浆细胞分化克隆为特点的疾病（如Waldenstr?m）几乎总是分泌IgM，而以CD5+CD23+淋巴细胞增生为特点的疾病（如慢性淋巴细胞白血病[CLL]）更倾向于分泌IgG，偶尔也分泌IgA。

2.多发性骨髓瘤/Waldenstr?m巨球蛋白血症进展过程中最常见的病变类型是？

除了作为生物标志物外，副蛋白还具有肾毒性。在多发性骨髓瘤（MM）或者Waldenstr?m巨球蛋白血症进展过程中最常见的两种病理生理改变是：

?随着sFLC浓度的增加，轻链管型肾病（LCCN）的发生风险也随之增加——一种骨髓瘤相关疾病

?第二种情况是在WM中最常见，高水平单克隆蛋白引起的高粘滞综合征，然而这也可以发生在MM中。

这些疾病相关事件的发生表示肿瘤分泌的免疫球蛋白数量已经足以引起器官损伤。

3.根据肾脏病理如何对MGRS进行分型？

与MGRS相关的肾脏病变可以根据肾脏中沉积物（如果存在）的超微结构进行分类（图1）。沉积物可以分为有组织型（Organized，有子结构[Substructure]）。非组织型（Nonorganized，如结节[Granular]，没有子结构）和非沉积物型。很多时候，MGRS肾脏内没有可见的沉积物。

?组织型：纤维状沉积物型（Fibrillardeposits），微管沉积物型（Microtubulardeposits）或晶体包涵体型（Crystalinclusions）

?非组织型：单克隆免疫球蛋白沉积病（MIDD；轻链，重链或轻链和重链沉积病）和单克隆丙种球蛋白病相关的增生性肾小球肾炎

?无沉积物型：与单克隆丙种球蛋白病相关的血栓性微血管病变（如POEMS综合征）

图1MGRS分型

4.MGRS还可以表现为哪些特殊肾病？

如膜性肾病和抗基底膜病。当单克隆免疫球蛋白病分泌的抗体和这些疾病产生的多克隆抗体的靶抗原一致的时候，这时会发生与以上两种疾病相似的表现。

5.疑似MGRS的患者什么情况下无需立即肾活检？

对于大多数怀疑患有MGRS的患者，我们都会进行肾脏活检，除非有禁忌证。肾活检如果显示有单克隆免疫球蛋白沉积物才能明确MGRS的诊断。在进行免疫荧光检查时，这些单克隆沉积物必须是同一类型的轻链和/或重链。活检是证明单克隆蛋白在肾脏沉积的唯一方法。这很重要，因为血清或尿液单克隆蛋白的阳性并不能证明单克隆蛋白是导致肾脏疾病的原因。但是，肾活检在以下两种情况下可以推迟：

有蛋白尿或肾病综合征的患者，并且已经行其他的组织活检确诊为免疫球蛋白轻链（AL）淀粉样变性。这时可以在没有肾活检的情况下，推断患者有肾AL淀粉样变性。

单克隆丙种球蛋白病的患者，出现Fanconi综合症的表现（如氨基酸尿症，血糖正常的尿糖阳性，低磷血症，低尿酸血症，亚肾病综合征蛋白尿），这时可以推定患者有轻链近端小管病变。

6.疑似MGRS患者肾活检显示C3肾小球肾炎但无单克隆免疫蛋白沉积，应该怎么办？

在一些活检结果表现为C3肾小球肾炎的患者中，使用标准免疫荧光技术可能无法检测到单克隆免疫球蛋白沉积物。在此类患者中，应进行链霉蛋白酶（Pronase）消化后的石蜡免疫荧光观察，这样可以发现隐藏的免疫球蛋白沉积物。如果通过石蜡免疫荧光未检测到单克隆免疫球蛋白，则需要通过血清蛋白电泳和免疫固定和/或无血清轻链测定来阐明血中单克隆蛋白水平，这样可以认为患者的C3肾小球病继发于单克隆丙种球蛋白病。此外，应进行替代补体途径的评估，包括检测C3肾病因子和因子H自身抗体的存在，以确定补体失调的原因。

7.单克隆免疫球蛋白沉积病引起的增殖性肾小球肾炎（PGNMID）有什么特点？

大约70%到80%的PGNMID患者血清和尿液单克隆蛋白检测为阴性，而且骨髓活检也检测不到浆细胞或B细胞克隆。该类患者单克隆蛋白仅存在于肾脏中，当出现不明原因的肾功能不全和/或蛋白尿，或移植肾功能障碍，进行肾活检时可在肾脏中发现单克隆蛋白沉积。此时也可以诊断为MGRS。

8.对于MGRS的患者，哪些检查可指导治疗？

有助于指导治疗MGRS的检查有：

?单克隆蛋白检查：包括血清蛋白电泳和免疫固定，24小时尿蛋白电泳和免疫固定以及血清自由轻链测定。联合检查可使单克隆蛋白检测的灵敏度最大化，特别是对于那些只产生少量单克隆蛋白的患者。

如果患者血中检测到单克隆蛋白，还须与肾脏中沉积的单克隆蛋白相匹配。单克隆蛋白的监测在观察患者对治疗的反应中也很重要的。

?骨髓穿刺和活组织检查：骨髓分析应包括免疫组织化学和/或流式细胞术检测浆细胞和B细胞的表面和细胞内标记物。此外，应进行κ和λ轻链的染色以确定其与肾脏中沉积的单克隆轻链相同。

总之，MGRS的诊断和评估是非常复杂的一个过程，需要认真的学习和反复的训练。我们知道，肿瘤相关的肾病已经在肾内科变得越来越重要，是我们必须掌握的临床知识，希望以上这些内容能让大家的学习变得简单一点，我会陆续的完成整个副蛋白相关肾病系列，希望大家支持，谢谢！

参考文献：

1.DiagnosisandTreatmentofMonoclonalGammopathyofRenalSignificance.UpTodate

2.MitchellH.Rosner,AmakaEdeani,MotokoYanagita,IlyaG.GlezermanandNelsonLeung.Paraprotein-RelatedKidneyDisease:DiagnosingandTreatingMonoclonalGammopathyofRenalSignificance.CJASNDecember,11(12)-.