继教园地免疫检查点抑制剂相关性间质性

本文来源：中华结核和呼吸杂志,,41(12):-.

肿瘤免疫治疗的抗肿瘤疗效被多项临床试验证实，免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitors，ICIs）、嵌合抗原受体T细胞（chimericantigenreceptorTcells，CART）治疗是现阶段恶性肿瘤免疫治疗的主要方法。ICIs已被美国食品药品管理局（foodanddrugadministration，FDA）批准用于肺癌、肾癌、黑色素瘤、头颈部肿瘤、膀胱癌、淋巴瘤等多种肿瘤的治疗。ICIs在晚期非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC）患者的一线治疗及化疗或靶向治疗失败后二线治疗均显示了良好的抗肿瘤效果，最新的非小细胞肺癌NCCN指南也重新进行了修订。年6月中国食品药品监督管理局（Chinafoodanddrugadministration，CFDA）也正式批准Nivolumab作为首个ICIs用于治疗标准化疗方案失败的中国晚期NSCLC患者。CART则主要用于难治性血液系统恶性肿瘤的治疗中，也尝试用于某些实体肿瘤的治疗中。肿瘤免疫治疗在恶性肿瘤的治疗中有广阔的使用前景，但他们是"双刃剑"，也经常会出现肿瘤免疫治疗相关性的不良反应，有时甚至是致命性的。医务工作者亟待提高对这类药物的认识，把握其临床适应征，及时识别其副作用并尽早处理。本文主要围绕ICIs导致的肺损伤的相关文献进行综述，以提高对这一药物不良反应的临床诊治能力，改善这类患者的预后。

概况

ICIs是针对机体适应性免疫检查点的单克隆抗体，其靶点包括细胞毒T细胞抗原4（cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen-4,CTLA-4）、程序性死亡受体1（programmedcelldeathprotein1，PD-1）、程序性死亡配体1（programmeddeath-ligand1,PD-L1）等。这些免疫检查点可以避免机体发生针对自身抗原的免疫反应，也会使肿瘤发生免疫逃逸。抗CTLA-4抗体和抗PD-1/PD-L1抗体能够阻断相应靶点，从而增强机体的对肿瘤抗原的免疫功能，达到杀伤肿瘤的目的，目前批准的抗CTLA-4抗体包括Ipilimumab和Tremelimumab，抗PD-1抗体包括Nivolumab、Pembrolizumab，抗PD-L1抗体包括Durvalumab、Atezolizumab、Avelumab。但ICIs使用中可能发生免疫相关的不良反应（immune-relatedadverseevents,irAE），包括皮肤、脑、垂体、眼睛、甲状腺、肝脏、肾上腺、肾脏、胰腺、结肠和肺脏在内的全身所有脏器均可受累，有时甚至危及生命。肿瘤免疫治疗相关的肺损伤是常见的致死性的irAEs之一，但目前临床认知度不高，处理能力还有待进一步规范化和探索。

流行病学及高危因素

ICIs相关肺损伤的发生率为2.7%~20.0%，且随着近年来ICIs适应证的不断扩大，肺损伤的发生率也在增加。中年男性、吸烟、基线肺功能受损、大剂量化疗药物使用史、联用其他肿瘤免疫治疗药物以及联合放化疗是ICIs相关肺损伤的高危因素；亚洲人群ICIs相关肺损伤发生率更高，其发生还可能与原发肿瘤类型有关，非小细胞肺癌患者发生率更高，且病情更重。此外，ICIs和肿瘤分子靶向药物联用可能导致肿瘤免疫治疗相关肺损伤发生率升高：在一项Ib期临床试验中，联合使用Durvalumab和奥斯替尼治疗NSCLC，单独使用Durvalumab和奥希替尼的间质性肺炎（interstitiallungdisease，ILD）发生率分别为2.9%和2.0%，但联合用药时38%的患者出现了ILD，这也导致该临床试验提前终止。年美国癌症免疫治疗协会（societyforimmunotherapyofcancer，SITC）发布的关于irAEs的指南中推荐，在开始使用ICIs治疗前常规采集患者病史并记录基线不吸氧的氧饱和度（静息和活动状态下），对既往有肺部疾病，包括慢性阻塞性肺病、间质性肺病和结节病等的患者，常规进行肺功能（pulmonaryfunctiontests，PFTs）和6min步行试验检查，但并不要求所有患者都进行这两项检查。

ICIs相关肺损伤的发生与ICIs的药物剂量、用药时间、药物疗效均无明确相关性。Naidoo等[11]回顾性分析了例使用抗PD-1/PD-L1抗体治疗的恶性肿瘤患者，其中43例发生了ICIs相关肺损伤，发病时间波动在9d至19.2个月，中位发病时间为2.8个月，抗PD-1/PD-L1抗体与抗CTLA-4抗体联用时肺损伤发生率更高，且发生更早（单用中位发病时间2.7个月，联用时4.6个月，P=0.02）。Delaunay等还发现肺癌患者ICIs相关肺损伤的发生时间（中位发病时间2.1个月）早于黑色素瘤患者（中位发病时间5.2个月，P=0.02）。综上，临床医生应该在使用ICIs的前3个月内提高警惕，但鉴于ICIs相关肺损伤可发生于免疫治疗过程的任意时间，医生应提前识别高危患者，定期随访，早期诊断和处理。此外，约50%的ICIs相关肺损伤的患者会同时合并其他器官的irAE，这也增加了临床治疗的难度。

临床特征及诊断

ICIs相关肺损伤临床表现缺乏特异性，可表现为新发的活动后气短、咳嗽、喘息、胸痛、胸闷、低氧、乏力，或原有上述症状的加重，部分患者可出现发热，少部分患者缺乏临床症状。低氧血症有时可快速进展，甚至出现呼吸衰竭、需要气管插管后呼吸机辅助通气，若不能及时处理可能危及患者生命。在临床上，ICIs相关肺损伤与肺部感染、肺转移癌、肺部原发肿瘤进展等有时很难鉴别，需要结合患者临床特征、胸部CT表现，有时需要联合支气管镜下表现、支气管肺泡灌洗液的分析等全面综合评价，联合呼吸科、肿瘤科、放射科等多学科在内的医师讨论后做出早期诊断、治疗。

ICIs相关的肺损伤表现形式多样，包括间质性肺炎、结节病、结节病样肉芽肿反应、胸腔积液等，其中以间质性肺炎最为常见。临床疑诊ICIs相关间质性肺炎时，建议尽早行胸部高分辨率CT（high-resolution