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血浆紧缺情况下的人工肝治疗新模式探讨
文章来源：高免疫球蛋白血症 发布时间:2017-9-14 21:32:09 点击数： 次
血浆置换（PlasmaExchange，PE）、胆红素吸附、血浆滤过透析等是国内应用较为广泛的非生物型人工肝（NBAL）类型，其中PE又因其所需设备简单、操作方便、疗效确切、费用较低等优势成为目前国内人工肝治疗的主流。PE治疗过程中需要丢弃大量患者血浆，补充等量新鲜血浆，但由于我国血浆供给日趋紧张，在一定程度上限制了PE治疗的开展，致使许多肝衰竭患者得不到及时有效的人工肝治疗，耽误了宝贵的救治时机。
全部使用新鲜冰冻血浆作为置换液进行治疗，对血资源无疑是一个严峻的考验。而当缺少血浆时，人工肝治疗能不能进行？应该怎样进行？本文以PE为中心，探讨在血浆紧缺情况下非生物型人工肝治疗的新模式。
1.少用血浆的治疗模式1.1根据体重和循环血量估算血浆用量
目前临床上单次PE治疗多采用～mL新鲜冰冻血浆作为置换液。但由于个体差异性，不同患者所需的血浆量也不同。可以根据患者体重（kg）与血细胞比容（Hct）代入公式精确计算置换需要量。对于体重较轻的患者，所需血浆量自然较少。根据公式来精确计算患者PE治疗所需血浆量，可以避免不必要的血资源浪费。
1.2置换初始采用血浆代用品
按照流体力学公式推算，越早输入的血浆在PE治疗终结时在体内留下的越少，多数进入体内后又被分离排出体外。故在PE治疗的置换初始，采用安全有效的制剂来部分替代血浆是解决当前血浆紧缺问题行之有效的方法。目前临床常用的血浆替代品包括人血白蛋白、羟乙基淀粉、右旋糖酐及晶体液等。
1.3血浆滤过透析（PlasmaDiafiltration，PDF）
传统的单纯血浆置换所用的普通血浆分离器孔经为0.2~0.6μm，在清除毒素的同时也丢弃了补体、纤维蛋白、免疫球蛋白和凝血因子等物质。而选择性血浆置换可以根据病情需要选择不同孔径的血浆分离器。
常用的血浆分离器包括：EvacureEC-2A、3A、4A型，膜孔径分别为0.01μm、0.02μm和0.03μm，白蛋白筛选系数分别是0.25、0.65和0.75。其毒素清除范围介于普通血浆分离器和血滤器之间（膜孔径为0.μm），在保留有益物质和清除毒素之间达到了新的平衡。
PDF即是在选择性血浆置换的基础上，将其与连续性滤过透析结合起来的一种人工肝联合治疗模式，即在一个血浆分离器内同时进行血浆置换、透析和滤过。该方法具有能够维持水电解质平衡和血流动力学稳定、同时去除蛋白结合毒素和水溶性毒素、保留更多凝血因子及减少白蛋白丢失等优点，从而在最大程度上避免了PE治疗容易导致的置换失衡综合征，有利于肝性脑病和肝肾综合征等并发症的防治，不仅节约血浆，还可以节省时间、提高效率，同时也节省了管路费用。
1.4PE与其他类型NBAL的组合应用
由于各种NBAL治疗方法都有各自的特点及缺点，单一机制的人工肝治疗模式可能不足以达到肝衰竭患者的治疗需求，因此将不同类型的NBAL有效组合，利用其各自优势取长补短的治疗模式已经成为国内外新的研究热点和应用趋势。联合治疗不仅可以提高疗效，还可以减少血浆的用量，从而缓解血浆资源紧缺的局面。目前以PE联合其他类型NBAL的临床研究应用最为多见，上文所提到的PDF即是其中的一种模式。
一项回顾性研究证实相较于单独PE治疗，接受PE联合血浆胆红素吸附（PlasmaSpecificBilirubinAbsorption，PBA）治疗的慢加急性肝衰竭患者预后更好，且PE＋PBA治疗模式可以节省一半的血浆量。
近期一项前瞻性、随机对照研究将23例急性肝衰竭猪模型按照治疗方式分为内科治疗组、低流量PE组、血浆滤过吸附（PlasmaFiltrationAbsorption，PFA）组以及低流量PE联合PFA组，结果显示，联合治疗组模型动物的转氨酶、胆红素、血氨水平等明显下降，肝细胞再生指数更高，存活时间明显长于其他组。这提示低流量PE联合PFA增强了治疗效果，血浆使用量少，值得临床进一步研究。
医院疑难肝病及人工肝中心应用半量PE联合双重血浆分子吸附系统（DoublePlasmaMolecularAbsorptionSystem，DPMAS）治疗肝衰竭患者也取得了较好的疗效。即先进行PE治疗后序贯DPMAS治疗，PE置换液为mL新鲜冰冻血浆＋mL代血浆，结果显示半量PE＋DPMAS模式可以有效降低肝衰竭患者胆红素水平，在节省约50%血浆的同时还可以节省一个血浆分离器，值得进一步研究推广。
2.无血浆的治疗模式2.1无血浆模式的血液置换初探
近年来选择性血浆置换的出现大大节省了血浆使用量。由于其所使用的血浆成分分离器孔径较小，从而能够相对选择性清除血液中白蛋白及其结合毒素，减少免疫球蛋白、凝血因子等物质丢失。基于此原理，是否可以使用白蛋白等血浆代用品完全替代血浆进行PE治疗，从而缓解临床血浆紧缺的压力？有学者应用血浆分离器EC20W/30W作血滤器，以适量浓度的白蛋白-碳酸氢盐液作置换液，行后稀释血浆滤过治疗。5例高胆红素患者接受了该方法治疗，治疗后患者胆红素水平显著下降，胆红素清除率与MARS相似，且EC20W对分子量更大的免疫球蛋白影响不明显。
医院疑难肝病及人工肝中心课题组也在尝试应用5%白蛋白1~mlL＋代血浆mL作为置换液对肝衰竭患者进行PE治疗，并在治疗后给患者补充一定量凝血酶原复合物。数据结果显示这种无血浆模式的PE也可有效降低肝衰竭患者胆红素水平，且与全部使用血浆作为置换液的PE相比，疗效相当。目前关于无血浆模式的血液置换研究报道还较为少见，尚需要进一步的临床研究来验证其疗效及可行性。
2.2其他不使用血浆的NBAL
除血浆置换外，血液灌流、血液透析、血液滤过及双重血浆分子吸附系统等不使用血浆的NBAL也是国内常用的治疗模式。但由于血液透析、血液滤过等模式单独治疗肝衰竭患者的效果有限，故目前常与其他类型人工肝联合应用。
以吸附功能为主的人工肝技术是肝衰竭、高胆红素血症等肝病重要且常用的治疗方法之一。其原理是将血液或血浆送入血液灌流器中与活性炭或树脂等吸附剂充分接触，利用吸附剂特殊的孔隙结构将血液中的毒性物质吸附并清除后再返回体内。上文所提到的DPMAS即是采用中性大孔吸附树脂（HA-II）和离子交换树脂（BS）两种吸附剂联合进行血浆吸附治疗，其中HA-II血灌流器中的树脂是相对广谱性的吸附剂，可以吸附炎性介质等中大分子毒素；而BS胆红素吸附柱内的树脂则是针对胆红素的特异性吸附剂。DPMAS具有对设备要求低、兼容性好，在全面、大量、持续清除中大分子及蛋白结合毒素的同时可特异性清除胆红素，不受血浆紧缺的限制等优点，目前在国内已逐步开展应用。
近期有研究使用DPMAS治疗19例急性肝衰竭患者，结果显示DPMAS可显著改善急性肝衰竭患者的临床症状及肝功能，同时安全性良好。
有学者比较了DPMAS、胆红素吸附及PE治疗肝衰竭的临床疗效，结果显示DPMAS疗效明显优于胆红素吸附，与PE相当，且无明显不良反应，又能显著清除炎症因子，克服血浆缺乏和过敏等缺点，可作为替代血浆置换的新模式。
但近期一项前瞻性研究显示，与DPMAS相比，PE能更显著地降低乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭患者的胆红素和超敏C反应蛋白水平，但两者对于患者12周生存率的改善程度是相似的。
目前国内外关于DPMAS报道并不多，尚需要大样本、随机对照研究进一步评估其疗效。但可以肯定的是，在没有血浆的情况下，选择DPMAS治疗肝衰竭是有效且安全的方式，值得应用。
3.基于基线生化指标的个体化人工肝治疗新模式接受人工肝治疗的肝病患者病因各不相同，病情严重程度也不同，基于患者基线生化指标选择合适的人工肝方法单独或联合应用，形成可调节的人工肝治疗组合是当前发展的方向。
如对于胆红素水平较高的患者，一味追求减少血浆用量是不合理的。医院疑难肝病及人工肝中心课题组回顾性分析了-年在医院进行PE治疗的肝衰竭患者临床数据，按照患者的总胆红素（TBil）水平将其分为高TBil组和低TBil组，数据结果显示高TBil组患者的TBil下降幅度明显大于低TBil组，而两组24h的反弹幅度无明显差异，提示对于TBil水平高的患者，PE治疗效果更显著。
对于合并不同并发症的患者，也应根据人工肝的不同原理选择恰当的人工肝治疗方法，同时考虑患者治疗前即基线的胆红素水平、凝血功能状况、血浆的可及性等，采用个体化的人工肝治疗模式。例如，伴有高胆红素血症时，可选用全量血浆置换联合血浆胆红素吸附；伴有脑水肿或肾衰竭时，可选用血浆置换联合血液滤过或血浆滤过透析；伴有水、电解质紊乱时，可选用血浆滤过透析或血液滤过；对严重感染所致肝衰竭感染控制后可应用血浆置换联合血液滤过治疗；合并肝性脑病的患者，选用DPMAS可能效果更佳。
除此之外，选择最佳人工肝治疗时机也是至关重要的。对于有肝衰竭倾向或肝衰竭早、中期患者为宜；而晚期肝衰竭患者病情重、并发症多应权衡利弊，慎重进行治疗。
总之，基于基线生化指标及并发症恰当选择人工肝治疗模式、精确把握人工肝治疗时机，可以有效避免不必要的血资源浪费，从而达到医疗资源分配最优化，缓解目前临床血浆资源紧张的局面，并做到个体化、精准化的人工肝治疗。
4.小结与展望随着血浆资源短缺问题日益严重，开展新的人工肝治疗模式意义重大，可尝试的模式有：①在PE治疗初始采用血浆代用品，节约血浆、提高疗效；②采用吸附、透析、滤过等不使用血浆的方法，如DPMAS；③选择性血浆置换，采用合适的血浆分离器；④不同人工肝组合应用，如PDF、半量PE联合DPMAS等；⑤开展无血浆模式PE治疗；⑥基于基线生化指标的可调节个体化人工肝治疗组合等。这些新的人工肝治疗模式，为解决血浆资源紧缺问题提供了切实可行的方法。
综上所述，血浆紧缺并不会阻碍人工肝治疗的脚步，随着研究的不断深入、各学科领域的交叉发展，人工肝治疗模式势必会不断改进与优化，为肝脏疾病的治疗提供更加行之有效的方法。
专家介绍陈煜教授
首都医科大学附属医院
人工肝中心主任，主任医师，教授，博士研究生导师
中华医学会肝病学分会工作秘书及青年委员会副主任委员、重肝及人工肝学组副组长
北京医学会肝病学分会委员、肝衰竭及人工肝学组副组长
全国重型肝病及人工肝血液净化攻关协作组副组长
北京市科技新星，北京市卫生局“十百千”卫生百名人才，北京市卫生系统高层次卫生技术人才，北京市优秀人才，医院协会医疗管理科学专业委员会委员，年度首都十大杰出青年医师。
《中华肝脏病杂志》、《临床肝胆病杂志》、《实用肝脏病杂志》、《北京医学》、《胃肠病与肝病杂志》审稿专家，曾在香港大学医学院、英国伦敦大学医学院做访问学者。长期从事重型肝病肝衰竭的应用基础及临床研究。参与举办第一届至第八届全国重型肝病及人工肝血液净化学术年会，参与《人工肝脏治疗学》、《实用人工肝治疗操作手册》、《实用SARS学》、《突发传染病防治教程》、《疑难重症肝病例》、《全国肝病科普咨询专家规范化培训试题》、《传染病学》及英文版等多部著作的编写。承担国家自然科学基金、十一五、十二五肝炎重大专项等多项科研任务，参与科技部科技攻关引导项目、北京市科委科技重大项目、“”项目、“”项目等多项重大科研工作。近五年发表论文一百余篇，以第一或通讯作者发表SCI论文十余篇，获科技成果四项。
（来源：《国际肝病》编辑部）
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