HCV感染致冷球蛋白血症1例病例分享

病例介绍

1.症状及病史

患者，58岁，有高血压病史，慢性丙肝病毒（HCV）感染未经治疗，高血压继发终末期肾病，血液透析3年。后接受了肾脏移植，供体来自HCV阳性捐赠者。手术本身并不复杂，患者移植后也不需要透析。

但肾移植后约3个月，患者的肌酐水平上升到了新的高度。患者自述在过去一个月里虚弱无力、双膝轻微疼痛，并出现皮疹（图1）。

图1患者在肾移植后出现皮疹（来源：Medscape）

患者否认有呼吸短促、胸痛、排尿困难、尿频、尿痛、血尿、腰背部疼痛、下肢肿胀或神志不清，并自述有坚持服药，服用药物包括赖诺普利、氨氯地平、氢氯噻嗪、他克莫司、泼尼松和吗替麦考酚酯。无药物过敏史。否认饮酒、吸烟或吸毒。

2.体格检查

经检查，患者的生命体征在正常范围内。体格检查显示患者腹部正常；其双膝可以自由活动，没有骨擦音或关节腔积液。下肢检查发现双下肢散在红斑、丘疹和色素沉着。其他部位无显著异常。

3.实验室检测

实验室检查结果在以下几个方面值得注意：

?肌酐水平：2.1mg/dL（移植后基线水平为1.36mg/dL）；

?血清尿素氮水平：22mg/dL（参考范围[下同]：7-20mg/dL）；

?总蛋白水平：7g/dL（6-8.3g/dL）；

?白蛋白水平：3.2g/dL（3.4-5g/dL）；

尿沉渣镜检显示红细胞/高倍视野；尿蛋白1+。

次日，患者的他克莫司谷浓度超过有效治疗范围，为11ng/mL（5-10ng/mL）。后调整了他克莫司的剂量。1周后随访显示，患者的肌酐水平上升到2.8mg/dL，他克莫司浓度为9ng/mL。此外，患者的AST和ALT水平也有升高，分别为68U/L和66U/L。

1周后再次随访，发现患者的肌酐水平进一步上升至3.1mg/dL。实验室检测结果如下：

?BK病毒：阴性；

?克莫司谷浓度：9ng/mL；

?HCVRNA水平：35,,拷贝/mL；

?HCV基因型：1a；

?补体C4水平：6mg/dL（15-57mg/dL）；

?补体C3水平：86mg/dL（82-mg/dL）；

?抗核抗体（ANA）：阳性；

?抗dsDNA抗体：阴性；

?红细胞沉降率（ESR）：47mm/h（0-30mm/h）；

?C-反应蛋白水平：27mg/dL（＜0.5mg/dL）；

?类风湿因子（RF）：63IU/mL（＜14IU/mL）；

?抗RNP抗体：＜10U（＜10U）；

?抗组蛋白抗体：阴性；

?抗Sm抗体：阴性；

移植肾活检结果见图2、3。

图2苏木精-伊红染色（来源：Medscape）

图3电镜显示内皮下、系膜下和管腔内高密度沉积物（来源：Medscape）

最终诊断：冷球蛋白血症。

HCV感染的肝外表现

除了肝脏以外，HCV感染可累及多个系统的器官或组织。HCV感染的常见肝外病变表现包括：混合型冷球蛋白血症、干燥综合征、2型糖尿病、迟发性皮肤卟啉症、甲状腺功能减退、淋巴细胞增生性疾病和心血管疾病等。

慢性HCV感染在肝肾移植受者中非常普遍，由于同时发生免疫抑制，这些患者的肝外病变发生率增加。

HCV相关性冷球蛋白血症

慢性丙型肝炎患者中发现的冷球蛋白以Ⅱ型或Ⅲ型为主（均可称为混合型冷球蛋白血症），这种形式的冷球蛋白质的主要组分是单克隆或多克隆的IgM类风湿因子，和直接针对HCV抗原的多克隆IgG。尽管有高达50%的慢性HCV患者可检测到冷球蛋白，但只有5%-10%的患者表现出与小血管或中等血管血管炎一致的临床症状。

混合型冷球蛋白血症的典型临床特点是虚弱、关节痛和皮肤隆起性紫癜三联征，紫癜尤以下肢常见。当出现上述症状时，应进行冷沉淀比容、类风湿因子和尿液分析。

由于免疫复合物沉积损伤肾小球，混合型冷球蛋白血症可导致患者移植术后迅速进展为肾衰竭。HCV感染还进一步增加了移植受者罹患糖尿病的风险，也可能导致患者肾功能不全。

典型的HCV相关冷球蛋白性肾病表现为镜下血尿和轻度蛋白尿，无明显肾功能障碍。大约30%的HCV相关混合冷球蛋白血症患者出现一定程度的肾功能障碍，少部分患者出现暴发性肾功能衰竭。混合型冷球蛋白血症合并肾功能不全患者的总体死亡率很高。因此，早期的诊断和治疗十分重要。

冷球蛋白相关性肾小球肾炎可通过肾组织活检来确诊，其病理特征可见表1。

表1冷球蛋白相关性肾小球肾炎患者的病理学特征（来源：参考文献2）

（点击图片查看大图）

该病人临床表现为虚弱、关节痛和皮疹，加上转氨酶升高和尿液分析提示肾炎，高度怀疑为HCV相关混合型冷球蛋白血症。急性肾损伤的鉴别诊断很广泛，但主要考虑的是移植后排斥反应、他克莫司毒性、狼疮性肾炎。

而对他克莫司适当调整剂量后，患者的肌酐水平仍继续升高。进一步的实验室调查发现补体C4水平低，类风湿因子阳性，狼疮相关抗体阴性。在患者的血清中也检测到了冷球蛋白。最后经肾活检确诊。

治疗

可应用pegIFN联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎合并轻症冷球蛋白血症患者。当患者出现进展性血管炎和器官损害时，治疗重点应放在控制血管炎上。可应用类固醇激素、血浆置换、环磷酰胺、利妥昔单抗，以抑制冷球蛋白的产生。血管炎控制稳定后可考虑再应用pegIFN联合利巴韦林抗HCV。

参考文献：

[1]F.GeraldWade,ElieGhoulam,ThomasFay,et.al.A58-Year-OldManWithaRashandElevatedCreatinineLevels-Medscape-Oct02,.

[2]吕亚男,李晓梅,梁少姗,etal.冷球蛋白血症相关肾小球肾炎患者的临床病理特征及预后分析[J].肾脏病与透析肾移植杂志,,v.27；No.(03):7-13.

[3]王福生,等.希夫肝脏病学（第11版）[M].北京大学医学出版社..