510世界狼疮日系统性红斑狼疮诊断与

AndreaFava,MD1andMichellePetri,MDMPH1,*1JohnsHopkinsUniversitySchoolofMedicine.JAutoimmun.January;96:1–13

系统性红斑狼疮(SLE)是典型的自身免疫性疾病。凋亡清除受损、固有和适应性免疫系统上调、补体激活、免疫复合物和组织炎症的复杂相互作用最终导致自身免疫过程。虽然许多器官和组织可能受到SLE的影响，但临床表现和自身免疫现象的模式在患者之间是异质性的，甚至随着时间的推移在个别患者中发生变化。因此，SLE诊断往往是困难的或延迟的，依赖于敏锐的临床专业知识并结合临床和免疫学发现。

流行病学

狼疮是一种世界性疾病，对育龄妇女有着明显的偏好。在15至44岁的妇女中，男女比例高达13：1，而在儿童和老年人中只有2：1。存在族裔差异，在非高加索地区更为普遍。虽然欧洲和美国的非洲人后裔流行率较高，但在非洲，SLE很少见。非裔美国妇女患狼疮的可能性是白人美国人的3倍左右，死亡率也更高。

发病机制概述

SLE的临床发病需要遗传倾向、环境、免疫和激素因素的相互作用。在这样一个环境中，伴随着促炎刺激，如1型干扰素和其他细胞因子，对自我抗原的免疫耐受性丧失。遗传易感性可在11-50%的同卵双胎患病一致性和家族风险增加得到体现。许多基因与狼疮的易感性有关，通常编码免疫成分，包括HLA、IRF5、ITGAM、STAT4、BLK和CTLA4等。许多环境因素都与狼疮有关，如紫外线（最公认的)、药物/补充剂(紫锥菊、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑)、吸烟、感染(特别是EBV）、二氧化硅、汞等。心理压力增加50%患狼疮的风险。在狼疮中，有证据表明免疫系统的固有和适应性免疫均被破坏，不能产生足够的IL-2、过度激活BLyS或BAFF途径、1型干扰素在固有免疫系统的关键作用，而树突状细胞在1型干扰素的产生中起着核心作用。细胞凋亡是狼疮发病机制的关键，如紫外线暴露的角质形成细胞，可释放丰富的自身抗原，包括Ro，La和RNP。参与DNA损伤修复、凋亡、自身抗原清除、核酸传感、1型干扰素产生和早期补体成分的单基因罕见突变可导致“单基因狼疮”和“干扰素病”。

诊断

系统性红斑狼疮的诊断是基于典型的临床表现和阳性血清学的结合。鉴于临床的广泛异质性，随着时间的推移，已经制定了几套分类标准，用于流行病学和研究目的。然而，一些标准，如SLICC分类标准更敏感，因此在早期诊断中特别有用。

分类标准

年修订的年ACR标准已被广泛使用了30多年。年系统性红斑狼疮国际协作组(SLICC)标准是以证据为基础的，包括狼疮性肾炎的“独立”标准，并要求至少1项临床标准（急性皮肤狼疮、慢性皮肤狼疮、口腔或鼻溃疡、滑膜炎、浆膜炎、蛋白尿或红细胞管型、神经病变、溶血性贫血、白细胞减少或淋巴细胞减少和血小板减少）和至少1项免疫标准(ANA、抗dsDNA、抗Smith抗体、抗磷脂抗体、低补体血症、Coombs实验）。SLICC分类标准不仅限于研究，而且广泛用于诊断，因为它们更敏感和更全面。仅为研究而制定的年EULAR标准要求ANA为1：80或更高，然后进行狼疮表现评估（评分为10）。

临床诊断

皮肤狼疮：几乎90%的患者发生皮肤受累，包括狼疮特异性表现，如急性皮肤狼疮，亚急性皮肤狼疮和慢性皮肤狼疮（盘状狼疮、狼疮脂膜炎、冻疮狼疮和肿胀性狼疮）。非狼疮特异性表现包括脱发，血管炎，网状青斑、甲周毛细血管扩张和雷诺现象。活检通常是诊断皮肤狼疮的关键。皮肤红斑狼疮的一个关键特征是光敏分布。皮肤红斑狼疮必须与其他更常见的光敏皮疹（如多形性光疹或酒渣鼻）区分开来。脱发在SLE中很常见，但可能有多种原因。真正的狼疮脱发或“狼疮毛”是可逆的，其特点是额发的缩短是不规则的，并有5-25毫米长的断毛。盘状狼疮可导致永久性瘢痕。

肌肉骨骼受累：疼痛和滑膜炎见于近90%SLE。它最典型的表现为对称的多关节炎，涉及掌指、近端指间和膝关节。肩周炎应及时评估其他原因。侵蚀性病变很罕见，并与抗环瓜氨酸肽抗体相关。关节周围受累，包括肌腱和关节囊。关节超声和磁共振可能有助于区分活动性炎症性疾病和纤维肌痛引起的压痛。重要的是，纤维肌痛和抑郁在狼疮患者中很常见，并与肌肉骨骼疼痛有关，这些不与疾病活动有关，不应被误解。

肾脏疾病：约50%的狼疮患者有肾受累，对某些族裔群体有偏好，如非裔美国人（70%）。早期发现和治疗是最重要的，因为狼疮性肾炎是SLE发病和死亡的主要原因，延迟诊断是终末期肾病的危险因素。当有蛋白尿时怀疑肾脏疾病，然而，25%的SLE患者可出现狼疮性肾炎(III、IV和V类)，没有肾脏疾病的临床征象。尿蛋白水平高于mg/24h与组织病理学狼疮性肾炎有关，应提示肾活检。尿蛋白-肌酐比值是狼疮性肾炎蛋白尿的可靠测量指标，更容易常规测量，与24h蛋白尿高度相关。此外，临床和血清学(低补体血症和抗dsDNA抗体升高)活性可能进一步提示狼疮性肾炎，并与更高风险的组织学特征有关。抗C1q抗体与SLE肾受累密切相关，可预测发作。肾活检是确定诊断、排除其他原因、评估活动性炎症与不可逆损伤、告知预后和指导治疗的关键。与狼疮相关的其他肾脏疾病包括狼疮足细胞病、肾小管间质性肾炎、血管疾病（如血栓性微血管病变，血管炎或动脉粥样硬化）以及塌陷性肾小球硬化。

中枢神经系统疾病：广泛的神经精神表现与SLE有关。然而，只有少数几个更具SLE特异性，并有助于诊断。其中包括癫痫发作、精神病、单神经炎、脊髓炎、周围或颅神经病变和急性混乱状态。重要的是，这些要求排除其他原因。除了临床评估外，磁共振成像(MRI)和脑脊液分析是重要的诊断工具。中枢神经系统MRI有助于检测慢性微血管改变，梗死，出血，皮质萎缩，水肿，脓肿，横向和纵向脊髓炎。但一般来说，MRI不能区分活动抑或先前的疾病。在鉴别诊断中，感染、代谢毒性和恶性疾病总是需要考虑的，高达80%的SLE患者存在认知障碍，正式的心理测量测试和精神评估可能有助于检测认知障碍和/或功能障碍。认知障碍最重要的相关因素是抑郁。

治疗

原则

狼疮的治疗目标：1)使用免疫调节及免疫抑制剂保持最低活动程度并避免已知的触发因素；2)防止活动性狼疮的器官损伤；3)减少狼疮及其治疗继发的共患病，特别是加速动脉粥样硬化;4)解决疲劳和疼痛，这些通常与活动性狼疮无关。早期开始治疗以及与病人合作实现这些共同目标至关重要。这需要避免已知的发作触发因素，需要防晒，最大化免疫调节剂(羟氯喹和维生素D，包括监测依从性)，避免维持强的松6毫克每天，并在疾病活动时使用免疫抑制剂或生物制剂控制，。

免疫调节剂

免疫调节剂可以有利地调节SLE中的免疫系统，而不增加感染或恶性肿瘤的风险。

羟氯喹：羟氯喹通过抑制B细胞受体和TLR信号以及细胞内TLR-3和-7激活来调节免疫应答，这是核酸传感的基础。它增加溶酶体pH干扰MHC-抗原结合，从而处理自身抗原以及细胞因子的分泌。羟氯喹通过干扰STING通路发挥抗1型干扰素作用。羟氯喹是狼疮治疗的基石。它应该在每个病人中使用，除非有明确的禁忌症。这是唯一被证明能提高狼疮患者生存率的药物。它已被证明可以减少狼疮发作，防止器官损害，包括心血管事件，防止癫痫发作，并降低神经精神狼疮的风险。羟氯喹改善皮肤表现和关节炎。羟氯喹对脂质有良好的作用，降低胰岛素抵抗和血栓形成风险，对骨密度有良好的影响。羟氯喹是非免疫抑制的，不增加感染或恶性肿瘤的风险。视网膜毒性是治疗20年后增加的罕见并发症，在第5年视网膜基线筛查，然后每年筛查。部分患者会发生色素沉着。非常罕见的并发症包括心脏病和肌病。

维生素D：应在所有维生素D不足或缺乏的SLE患者补充，其具有免疫调节和抗纤维化作用。维生素D免疫调节特性是由维生素D3受体(VDR)介导的多种免疫细胞系，包括单核细胞、树突状细胞和活化的T细胞，以及皮肤、血管和其他组织。维生素D可能是一种抗纤维化剂。维生素D缺乏与多器官纤维化的风险增加有关，包括肾脏和肺。维生素D缺乏在SLE患者中很常见。在狼疮患者中，维生素D缺乏与疾病活动增加和疲劳以及血栓形成的风险增加有关。重要的是，补充维生素D与减少蛋白尿、更高的补体水平和改善SLE疾病活动有关。补充应以25(OH)维生素D水平为40纳克/毫升为目标。补充维生素D是安全的，应该无限期地继续下去并定期监测维生素D水平，以评估足够的吸收、剂量和依从性。

脱氢表雄酮(DHEA)：DHEA是一种由ACTH调节的肾上腺激素。它是雌激素和雄激素通过外周转化的重要前体。狼疮妇女往往有较低水平的雄激素，较高的雌二醇，较低的DHEA和DHEA-S（其代谢物），独立于皮质类固醇的使用。此外，DHEA的补充与促炎细胞因子(IL-2、IL-1、IL-6、TNF-a)的调节有关，并可能减少小鼠抗体的产生。绝经后妇女不应使用DHEA，因为它可能增加激素敏感恶性肿瘤的风险。没有证据支持DHEA在男性中的使用。

皮质类固醇

皮质类固醇影响免疫系统的所有成分。高剂量或“冲击”皮质类固醇对迅速减轻生命或器官威胁表现中的自身免疫反应很重要，如肾炎、血管炎、中枢神经系统狼疮、心肌炎或肺泡炎等。例如，在狼疮性肾炎中，脉冲治疗(每天~mgIV，持续3天)以前被推荐与环磷酰胺或霉酚酸酯一起诱导，但对于口服维持方案没有共识。“rituxilup”方案表明，使用利妥昔单抗和霉酚酸酯可以在不使用任何口服皮质类固醇的情况下诱导狼疮性肾炎缓解，这表明皮质类固醇可能没有必要控制甚至严重的狼疮表现。任何研究的免疫抑制剂药物（环磷酰胺，硫唑嘌呤，霉酚酸酯，他克莫司）都优于单独使用皮质类固醇来预防终末期肾病，应尽量避免口服皮质类固醇。在狼疮患者中，诊断后器官损伤的80%直接或间接归因于强的松，每天10到20毫克的剂量会增加心血管事件的风险和任何6毫克以上剂量使后期器官损伤增加50%。即使是低剂量，随着时间的推移，也会增加白内障、骨质疏松症、骨折和冠状动脉疾病。肌内曲安奈德，或1周短期的甲泼尼龙剂量，可有效的治疗大多数轻度至中度发作。来自FLOAT试验的结果表明，单一的肌肉注射曲安奈德毫克作用更快，是口服维持皮质类固醇有效替代，当它缓慢释放时，它的作用持续约1个月，每天大约有2毫克泼尼松。

细胞毒性免疫抑制剂

环磷酰胺：环磷酰胺是一种有毒的烷基化剂，可消耗T和B细胞，抑制抗体的产生。在过去更广泛的应用于狼疮性肾炎的诱导和维持和中枢神经系统狼疮等严重狼疮。然而，它现在已经部分被毒性较小的免疫抑制药物所取代，如霉酚酸酯、钙调神经磷酸酶抑制剂和硫唑嘌呤治疗肾炎，利妥昔单抗治疗严重中枢神经系统狼疮。环磷酰胺与卵巢早衰、出血性膀胱炎、膀胱和其他恶性肿瘤的风险增加、白细胞减少以及感染风险增加有关。

硫唑嘌呤：硫唑嘌呤是嘌呤类似物。在体内转化为6-巯基嘌呤，然后是硫代氨基酸和6-硫代鸟嘌呤，它们被结合到DNA和RNA中，抑制了它们的合成。硫唑嘌呤除了其抗代谢作用外，还可能通过抑制T细胞中CD28介导的信号2而具有耐受性作用。自20世纪60年代末以来，硫唑嘌呤一直被广泛应用于肾脏和肾外狼疮。由于其对环磷酰胺的劣势，它在狼疮性肾炎中的诱导作用减弱。在肾外狼疮中，硫唑嘌呤被广泛用作皮质类固醇保护剂。硫唑嘌呤仍然是怀孕期间控制肾脏和肾外疾病一个很好的选择，因为代谢物6-MMP不产生在胎儿。

甲氨蝶呤：甲氨蝶呤是一种抗代谢物，通过不可逆转地与二氢叶酸还原酶结合，干扰DNA的合成、修复和复制，从而减少嘌呤的合成。然而，其抗炎作用的机制不仅仅是通过叶酸耗竭来阻止细胞周期，而且还不完全清楚。例如，叶酸的联合使用不会损害其疗效，同时减轻副作用。低剂量甲氨蝶呤具有多向性作用，包括增加抗炎症腺苷信号转导、活化淋巴细胞凋亡、循环促炎T细胞减少、内皮细胞和滑膜细胞粘附分子减少、活性氧等。在狼疮中，甲氨蝶呤从20世纪60年代开始被使用。

霉酚酸酯：霉酚酸酯优先去除T和B细胞中的核苷酸，抑制增殖。它抑制淋巴细胞和单核细胞募集到炎症组织。它抑制诱导型一氧化氮合酶，这可能抑制巨噬细胞介导的一氧化氮氧化组织损伤。霉酚酸酯对狼疮性肾炎的诱导和维持是有效的。较大的ALMS狼疮性肾炎诱导试验显示，与环磷酰胺相比，霉酚酸酯具有相似的疗效，霉酚酸酯具有更好的安全性。霉酚酸酯在预防肾炎复发方面优于硫唑嘌呤，也对肾外狼疮有效。

钙调神经磷酸酶抑制剂：钙调神经磷酸酶抑制剂通过阻断钙调神经磷酸酶的抑制靶向作用于T细胞。这防止转录因子的易位，如激活的T细胞核因子(NFAT)，导致T细胞抑制，减少IL-1b，IFNγ，IL-6和IL-10。随着类转换和免疫球蛋白的产生，B细胞的激活也受到损害。此外，钙调神经磷酸酶抑制剂通过稳定足细胞、减少系膜增殖和改善蛋白尿直接影响肾脏。钙调神经磷酸酶抑制剂通常用于防止移植排斥反应。在狼疮中，他克莫司单独或与霉酚酸酯联合使用，比环孢素更广泛使用，因为它具有更少的副作用。然而，两者在血浆浓度上都需要监测。多个小RCTs表明，钙调神经磷酸酶抑制剂（环孢素或他克莫司）诱导狼疮性肾炎与环磷酰胺或霉酚酸酯一样有效。最近的一项Meta分析表明，他克莫司可能优于环磷酰胺。钙调神经磷酸酶抑制剂也被证明有效的维持治疗狼疮性肾炎，以及对膜型狼疮性肾炎具有明显的抗蛋白作用。

生物制剂和小分子药物

可用的药物

利妥昔单抗：自身抗体和免疫复合物的形成是狼疮的免疫标志。多年来，B细胞在SLE中被如环磷酰胺和霉酚酸酯等靶向免疫抑制，靶向治疗B细胞，避免广泛的免疫抑制是目标。利妥昔单抗是一种抗CD20单克隆抗体，导致外周B细胞耗竭，多项研究显示对肾和非肾性狼疮有好处。利妥昔单抗耗尽B细胞后BAFF的激增可能导致利妥昔单抗缺乏持续反应。

贝利尤单抗：B细胞成熟、Ig类切换和抗体产生最有效地由抗原特异性T细胞驱动。然而，B细胞激活因子(BAFF)和增殖诱导配体(APIL)等与T细胞无关的途径可能在选择自反应B细胞时绕过T细胞。BAFF以可溶性和膜结合形式存在，由抗原提呈细胞(树突状细胞、B细胞、单核细胞/巨噬细胞、浆细胞样树突状细胞)、中性粒细胞、活化的T细胞和内皮细胞产生。重要的是，狼疮患者有较高的循环BAFF和APRIL水平，BAFF水平预测发作。低补体血症和抗dsDNA阳性是对belimumab反应的最佳预测因子。Belimumab在过去50年中成为第一种新的治疗狼疮生物药物，在标准治疗基础上被EMA和FDA批准(后来被NICE批准)治疗活动性狼疮。

目前正在研究

Anifrolumab：1型干扰素信号是由I型IFNα/β/ω受体(IFNAR)介导的，Anifrolumab是一种阻断IFNAR的单克隆抗体。实验目前正在进行中。

Ustekinumab：狼疮的Th17活性增加。血清IL-17和IL-23水平在SLE中较高，与疾病活动相关。产生IL-17的细胞存在于狼疮性肾炎的活检中。阻断IL12和IL-23的单克隆抗体ustekinumab目前被批准用于治疗银屑病关节炎和炎症性肠病，可以破坏IL-23/Th17轴。试验分析显示应用后皮肤和关节评分显著改善，ustekinumab改善了补体C3，降低了抗dsDNA水平。

巴瑞替尼：Janus激酶(JAKs)是一个酪氨酸激酶家族，通过JAK-STAT途径介导多种细胞因子的细胞内信号传递。目前，巴瑞替尼和托法替布已被批准用于治疗类风湿关节炎。巴瑞替尼是JAK1和JAK2的可逆抑制剂。这些介导信号的1型干扰素，IFNγ，IL-6，IL-12和IL-23等。一项国际、多中心、双盲、安慰剂对照的第二阶段试验评估了巴瑞替尼在SLE患者中的疗效。巴瑞替尼每日4毫克，而不是每日2毫克的患者在统计学上取得了显著的结果（分别为67%和58%和53%）。

Atacicept：Atacicept是一种TACI-Ig融合蛋白，通过对APIL和BLYS的双重抑制来抑制B细胞。Atacicept在4周内有更好的反应的趋势，特别是在具有高疾病活动、血清学活动疾病或两者兼而有之的个体中。

生活方式

一些狼疮治疗是非药物的。患者应避免阳光暴露使用至少SPF50的防护服和防晒霜。纤维肌痛在SLE中明显增加。经常锻炼，伸展有助于改善疲劳、认知功能障碍和纤维肌痛的疼痛。

预防共患病

积极管理传统（吸烟、肥胖、糖尿病、高血压、血脂异常)和狼疮(狼疮活动、抗磷脂抗体、同型半胱氨酸血症、过度使用皮质类固醇）可改变的心血管危险因素是预防早期死亡的首要因素。同型半胱氨酸血症存在于15%的患者中，与心血管风险、肾损伤和纤维化[有独立的关系，并与抗磷脂抗体患者心肌梗死和血栓形成的发生率较高有关。高同型半胱氨酸血症是狼疮患者心血管疾病的独立危险因素。感染在狼疮中很常见。典型的生物是最常见的病原体，但机会性细菌、分枝杆菌、真菌和病毒感染也增加。肺炎，尤其是部分肺炎链球菌，在狼疮中很常见。除当地免疫计划外，还应遵循肺炎球菌和流感疫苗接种。骨质疏松症和脆性骨折在狼疮中较高，应追求最佳骨骼健康，建议戒烟、最佳维生素D水平、充足的膳食钙摄入量（而不是补充）、负重锻炼、避免皮质类固醇、根据风险进行骨密度筛查和酌情使用DHEA（从不在男性中）和双膦酸盐治疗。

我们期望了解狼疮自身免疫的异质性，以期许未来更有效和更少毒性的方案。