直播回顾四方会师,共商华氏华氏巨球蛋白血

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“独一无二的会诊”——华氏巨球蛋白血症（WM）专场已于年2月21日通过线上的形式与大家见面，本次会议由中国医学科学院血液学研究所邱录贵教授担任会议主席，并由来自全国各地的多位华氏巨球蛋白血症领域的权威专家，围绕WM的临床进展和临床诊治展开探讨。四方会师，共商华氏，远程会诊，让距离不再成为阻碍，更加便捷高效，精彩内容回顾，不容错过！

专题

钱申贤教授

浙江大学医医院

第一部分:WM最新共识解读

华氏巨球蛋白血症（WM）作为一种易被忽视的恶性B细胞淋巴瘤，在男性中更为常见，中位年龄为60-70岁，被归类于惰性疾病，中位生存期为5年，目前认为仍不可治愈。MYD88和CXCR4特征性分子遗传学异常在WM患者中常见。华氏巨球蛋白血症的表观基因组学，对BTK抑制剂的反应较好。基于基因突变的治疗路径：初治或难治性WM患者，应根据基因突变表型及复发次数选择不同方案治疗。

CSCO恶性血液病诊疗指南：推荐WM一线治疗，伊布替尼为CSCO指南I及推荐中唯一的BTK抑制剂。

第十届华式巨球蛋白血症国际研讨会的治疗共识：对有症状的患者的首选治疗方案和其他治疗选择进行了推荐，其中伊布替尼单药或联合利妥昔单抗为首选。

关于预测转化WM患者生存的预后指标在血液肿瘤学杂志中也进行了更新。

WM的诊断、风险分层和管理共识：对WM疾病的诊断、IPASS国际预后评分系统、风险分层，以及挽救性治疗等进行了更新。

在初治患者中和难治/复发的WM患者中，伊布替尼是NCCN指南优先推荐方案中唯一的BTK抑制剂治疗。

第二部分:WM疾病研究进展

-ASH（摘要号）：来自35医院的真实世界数据

该研究为一项回顾性研究，纳入年1月-年12月间在中国35所医院诊断为WM且已进入中国华氏巨球蛋白血症注册（CWMG）数据库的患者，侧重于中国WM患者的临床表现，一线治疗以及疗效和预后。总共例患者记录了治疗信息。75例（10.2％）接受了单药治疗，例（36.0％）接受了化学免疫疗法，例（53.8％）接受了其他联合疗法；最常用的单药是苯丁酸氮芥（3.1％），其次是伊布替尼（2.9％）和利妥昔单抗（2.5％）；利妥昔单抗、环磷酰胺和地塞米松或泼尼松（DRC或RCP）是最常用的化学免疫疗法（10.8％）。

中位随访23个月（范围：1-个月）后，例患者死亡,预估5年OS为74.9％；接受单药治疗、化学免疫疗法或其他联合疗法患者的中位OS相似。

由于存在不同的临床表现和疾病的罕见性，WM的一线治疗选择具有广泛的异质性。rIPSS中已建立的预后因素(老年、低白蛋白、高β-2微球蛋白，高LDH)以及低血小板这些因素提示WM的预后较差。这些发现可能为WM的管理以及进行更好的风险相适应的治疗策略的预后分层提供指导。

-ASH摘要：高龄（≥75岁）华氏巨球蛋白血症患者的临床特征和结果

这项研究评估了高龄对有症状/活动期WM患者的临床特征和结局的影响。该研究纳入了年1月至8年12月在梅奥诊所评估的活动期WM患者，将高龄队列（≥75岁）的OS与美国普通人群队列的OS进行比较，并根据年龄、性别以及自诊断自然年的随访情况进行比较，以评估WM对生存的影响程度。共纳入例患者，中位随访时间：8.4年，中位诊断年龄：65岁(范围：31-93)，其中例(19%)患者出现活动性WM的年龄≥75岁；年龄≥75岁人群的IgM水平和血清白蛋白水平较低，血清LDH和β-2微球蛋白的水平较高；年龄75岁的人群中诊断出并存AL淀粉样变性的比例更高；两个队列之间MYD88LP突变的频率相似（p=0.2）

尽管有症状的WM是典型的惰性恶性肿瘤，但与年龄、性别和疾病诊断自然年相匹配的美国普通人群的对比数据表明，WM会对OS产生不利影响。诊断为活动期WM时年龄≥75岁的患者表现出不良预后特征，与年轻患者相比，他们的血清LDH和β-2微球蛋白较高，血清白蛋白较低。高龄的影响表现在，年龄≥75岁患者与年龄较小的患者群相比WM特定生存期较短。

第三部分:WM临床治疗进展

-iNNOVATE研究：伊布替尼单药或联合利妥昔单抗治疗初治或复发WM患者

-ASH摘要

总体随访63个月后，伊布替尼-RTX治疗WM患者仍显示较好临床结果。

伊布替尼-RTX治疗主要缓解率为76%vs安慰剂-RTX为31%；无论基因型、既往治疗情况、及患者关键特征，都观察到较好疗效。既往未治疗和已治疗的患者，接受伊布替尼-RTX治疗后的缓解情况相似。缓解随时间加深且中位PFS在5年随访期未达。

95%基线Hgb≤g/L的患者的Hgb持续改善。

伊布替尼-RTX方案的安全性可控。伊布替尼治疗超5年WM患者未观察到新的安全事情。

-ASH摘要

iNNOVATE开放标签亚组研究的最终分析显示，伊布替尼在重度治疗且利妥昔单抗难治性WM患者中表现持续的疗效。尽管亚组数量较少，伊布替尼在不同基因型中的反应是一致的。

IgM和Hgb的改善均快速且持久。研究还表明，伊布替尼的安全性是可控的，超过5年的随访显示没有新的安全性问题出现。

CASE病例分享一一例华氏巨球蛋白血症病例分享

患者，男，69岁；主诉：发现血小板减少5年，腹泻2天

现病史：患者5年前体检发现血小板98*10^9/L，当时无发热、出血，其它情况未知，未进一步诊治。3年至5年多次复查血常规，血小板逐渐下降，并有淋巴细胞比例升高，3-4白细胞5.9*10^9/L，淋巴细胞46.9%，血红蛋白g/L，血小板47*10^9/L，医院骨穿提示粒系增生低下，淋巴比例60.5%。入院2天前出现腹泻，一天5-6次水样便，无明显发热、腹痛、里急后重，我院检查5-3白细胞4.5*10^9/L，淋巴细胞54.2%，血小板25*10^9/L，ALTU/L，AST94U/L，血糖9.61mmol/L。

既往史：有“胃炎”史20余年，4-11浙江省中胃镜检查慢性浅表萎缩性胃炎，胃窦黏膜中度慢性炎症伴重度肠化，HP阴性。有高血压病史多年，服安博诺1#QD，血压控制可。有脂肪肝病史10年。剪刀厂电镀工，曾胸片检查“疑似矽肺”，未发现明确过敏史。查体：神志清，精神可，对答正常，胸骨无压痛，浅表未及明显肿大淋巴结，皮肤未见出血点，口舌无血疱，胸骨无压痛，心肺听诊无殊，腹软，无压痛，肝脾肋下未及，移动性浊音阴性，下肢无水肿。

现病史：

治疗经过:

病情变化和疾病进展：

年3月1日，胸闷气促加重，心超：心脏周边软组织低回声区，右室游离壁低回声区

病例点评：

王慧君教授：首先从浆细胞的免疫表型具有一定特征，其主要特征是能看到一群CD5-/CD10-的小B细胞单克隆增生。在该2病例中未提及到有描述浆细胞的报告；如果我们可以多获取细胞，可以看到1%以下的浆细胞。而且这部分浆细胞与多发性骨髓瘤的浆细胞又不完全相同，基本与正常浆细胞一致。

贾玉娇教授：该患者MYD88检测为阳性。在1年用二代测序的方法，先是在ABC型弥漫大B型淋巴瘤中发现出现频率MYD88比较高，尤其是P这个热点突变；后来2年在英格兰杂志上发表文章，发现在WM中MYD88尤其高；后来把这样一个疾病的突变作为个相应的诊断；因此，该患者在3年的时候能够检测出有MYD88突变，还是很不错的。但MYD88突变并非为WM的特异性诊断，建议如果有标本的话，可以做一下二代测序，通过相应的基因诊断谱来进行诊断，可能更全面一些。

蔡真教授：治疗层面，有2个问题存在疑惑：1）对于心脏毒性的患者，心脏活检是否有必要？2）如果该患者再次复发，对于后续的治疗，该如何选择？

钱申贤教授：对于心脏活检，还是检测还有这个必要的，但是目前在临床的开展上还是具有一定的局限性；治疗上，如果患者复发后续选择替代方案，可以考虑选择BR方案。

CASE病例分享二

一例初治WM病例分享

该病例为一例61岁男性患者，1-10右侧阴囊肿块，BUS提示：右侧睾丸低回声肿块。1-12-26行“右附睾肿块切除术”；PET-CT：1、右侧附睾淋巴瘤术后，全身PET/CT显像目前未见明显FDG代谢异常增高灶。2、乙状结肠、直肠肠壁线样钙化，陈旧性病变可能，脾脏增大。组织流式、染色体、fish、二代测序、血常规、生化、血凝、病毒标记、骨髓结果缺失，诊断为弥漫大B淋巴瘤，非特指型。2年1月至5月底，开始R-CHOP方案化疗6程，随后自2年至年，历经9年随访，于年出现乏力、纳差、浮肿、全身不适、体重减轻等症状，疾病进展。血清IgM升高、多发淋巴结肿大、脾脏肿大、骨髓提示LPL、MYD88阳性，占90%以上，临床诊断为淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL）/华式巨球蛋白血症。

年7月10日开始伊布替尼mgpoqd，治疗2月后双下肢乏力，加重伴神志不清半天，再次入院，CT检查：1）脑疝可能；2）右侧额颞枕顶部硬；3）膜下血肿；4）右侧枕叶血肿；5）蛛网膜下腔出血。暂停伊布替尼治疗，并输血小板、手术引流、甘露醇降颅压，治疗后病情好转，术后1月（年12月）因乏力、全身不适、贫血进行性加重，在家属强烈要求下继续伊布替尼mgqd治疗至今，上述症状均消失。

治疗思考：

1.WM治疗中出现颅内出血是否和药物相关?

2.如何权衡出血和治疗的获益？

3.发生颅内出血,治疗应如进行？

4.是选择足量还是减量？

5.初诊时弥漫大B和后来LPL是否具有同源性？还是独立的两种疾病？

病例点评：

诊断层面：初诊时弥漫大B和后来LPL，疾病的临床特点不一样，应该为独立的两种疾病。二者是否具有同源性，从目前的临床学证据未提示有相关性；从时间关系上来看，应该没什么关系，建议再次复查骨髓活检标本和骨髓瘤流式，鉴于目前国内符合标准的检测较少，且差异较大。

治疗层面：

-这两种疾病实在无法区别时，治疗上的原则上来说，没有太大的区别。传统的免疫化疗和BTK都是有效的；

-WM治疗中出现颅内出血，直接考虑应该为外伤所致，因为到目前为止，没有表浅出血，引起这么严重的颅内出血，还未有报道出现；

-发生颅内出血，考虑是外伤的，且经过手术完全治愈，并非完全禁忌再用BTK抑制剂，但是我们仍需要慎重；

-剂量选择方面，可以逐渐增加，但同时要做好监测，注意表浅黏膜出血、皮肤黏膜出血的情况。

CASE病例分享三

华式巨球蛋白血症病例分享

病例1：

76岁男性，1年起出现间断午后低热，体温37.5℃，可自行降至正常；2年起发热频率增加伴贫血及双下肢水肿，且Hb水平进行性下降；4年5月因“间断腹痛”至我院就诊；

一般检查：血常规：WBC5.02×/L、Hb68g/L、Plt×/L、Rc1.7%；球蛋白40.5g/L、白蛋白33.9g/L、β2微球蛋白5.9mg/L、LDHU/L、IgM43g/L；Coombs实验：阴性；血清蛋白电泳：可见M蛋白；免疫固定蛋白电泳：IgMK；Fκ-LCmg/L、Fλ-LC29mg/L、Fk/Fλ4.41；PET-CT：全身多发肿大淋巴结，最大者位于盆腔椎体前缘约7×5.3cm，代谢增高；骨骼未见明显骨质破坏，弥漫性代谢增高；肝脾肿大

骨髓涂片：骨髓增生活跃，粒红系受抑，淋巴细胞比例增高（93.8%），多为成熟淋巴细胞；单核细胞及浆细胞易见；骨髓活检：淋巴样细胞弥漫性分布，核型不规则，可见小核仁

流式免疫分型：淋巴细胞约占有核细胞的36.7%，其中CD19+的细胞约占有核细胞的21.9%，表达HLA-DR、CD19、CD20、CD22、Kappa、cKappa，部分细胞表达CD38，考虑为B系淋巴瘤白血病的可能；骨髓核型分析：46，XY[12]；患者拒绝行盆腔包块活检

诊断：慢性B淋巴细胞增殖性肿瘤（LPL/WM？）

治疗：RCD×6个疗程

乏力、双下肢水肿等症状明显改善；出现末梢神经症状：麻木疼痛；腹腔包块缩小，第6次化疗前：3×5.1cm；4年11月-5年4月：干扰素、苯丁酸氮芥；5年4月复查：Hbg/L、球蛋白30.5g/L、白蛋白38.3g/L、β2微球蛋白4.2mg/L；IgM65g/L；盆腔包块：5.4×4.7cm；考虑进展，给予RFC方案治疗1周期，家属放弃治疗

病例2：

73岁女性，6年7月因“头昏乏力4月余”就诊（69岁）：血常规：WBC4.64×/L、Hb58g/L、Plt×/L、Rc1.7%；球蛋白53.5g/L、白蛋白27.9g/L、β2微球蛋白6.4mg/L、LDHU/L；IgM32.85g/L；Coombs实验：阴性；血清蛋白电泳：M蛋白；免疫固定蛋白电泳：IgMK

骨髓涂片：淋巴细胞比例增高，多为成熟淋巴细胞，浆细胞比例偏高（8%）

骨髓活检：淋巴细胞、浆细胞散在可见，CD38及CD散在（+）、CD79a（+）

流式免疫分型：淋巴细胞约占有核细胞的30.8%，其中CD19+的细胞约占有核细

胞的16.7%，表达CD20、cKappa、Kappa，部分细胞表达cIgM、sIgM，考虑为

异常单克隆B淋巴细胞可能；CD45dimCD38st的细胞约占有核细胞的3.0%，表

达CD19、CD20、cKappa，部分细胞表达CD，考虑为异常单克隆浆细胞

骨髓核型分析：46，XX[20]

全身扁平骨X-ray：未见骨质破坏

诊断：华氏巨球蛋白血症（高危）

治疗：RCD×4个疗程

苯丁酸氮芥、干扰素、沙利度胺维持

后因相关副作用，仅选择苯丁酸氮芥维持

治疗思考：

WM选择BTKi进行治疗，有没有停药的可能？

如果突然停药，是否会出现疾病反弹

对于第1个患者，是否存在B-N综合征可能？如果怀疑B-N综合征，如何去明确诊断？鞘内注射治疗价值？

如果考虑IgM相关周围神经病变，需要进行那些检查加以明确？相关的神经病变是否可逆？如何进行康复治疗？

病例点评：

邱录贵教授：分享的两个病例均为WM的典型病例，且各有特点。第一例有明显的淋巴结肿大和腹腔的淋巴结肿大，另一例有明显外周神经的表现。

1）BTK抑制剂是治疗WM的重要药物，目前没有明确的证据表明可以停药，因为停药后疾病在2周内容易复发。

2）对于第1个患者，没有明确的指征怀疑是B-N综合征，因为没有典型的颅内等相关症状，B-N综合征60%为脑膜受累等，对于这部分患者来讲，做腰穿具有诊断价值；在BTK抑制剂出现之后，鞘内注射治疗价值降低，可以参照继发性CNSL去治疗。

3）患者在复发后，需要考虑是否是大细胞转化的可能，在排除此情况之后，分析该患者的周围神经病变应该为IgM相关的神经病变；IgM相关的神经病变发病机制不是很确切，且可逆性不好，是一个比较麻烦的问题，所以有可能的话，建议患者尽可能去做神经活检，进一步明确诊断，这一点我们要尽量通过教育病人去做检查。

会议总结

最后由邱录贵教授为本次会议总结，WM是一种少见的B细胞肿瘤，无论诊断，还是治疗，对基层医生可能都会存在一定的困惑。通过这样交流形式，让我们认识这个疾病，尽早治疗尽量做到规范化。关于如何规范化诊断和治疗这一点也在我们即将更新的共识中是比较明确的。在临床实践当中，我们可能还会碰到更多的问题，针对这些问题，我们通过病例讨论，更能使我们一线的医生能够获益。目前整个指南正在修订中，预计在今年9月份前发表出来，与16年版的共识相比，会有很多的更新，治疗上BTK作为我们的一个重要选择，无论是在二线治疗，还是一线治疗，尤其是不耐受免疫化疗的病人，BTK抑制剂都是重要选择药物。

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