低蛋白血症危重病人抗菌药物的剂量优化二

β内酰胺类药物

青霉素、头孢菌素和单环β内酰胺类为β内酰胺类抗菌药物，属于“时间依赖性”抗菌药物，其抗菌活性与fT＞MIC有关。青霉素和单环β内酰胺类要求至少50-60%fT＞MIC以达到最大杀菌活性，而头孢菌素类需要60-70%fT＞MIC。尽管一些药物有高蛋白结合率，但此类抗菌药物通常有低-中度蛋白结合率。

头孢曲松属于三代头孢菌素，蛋白结合率83-96%。头孢曲松的蛋白结合显示出剂量依赖性，高剂量时在结合部位饱和，导致血浆中游离分数较高。由此得出结论，当使用较高剂量时，头孢曲松的CL是增加的。因此，当需要较高的药物暴露量时，推荐增加剂量频率。

95%的氟氯西林与蛋白结合。在低蛋白血症的危重病人中，我们已经报道了药物Vd较健康人显著增加。对于游离浓度，我们发现，单次静脉给予2g，输注结束后4小时时，浓度下降到低于1mg/L，证明治疗最常见的野生型MSSA（MIC=2mg/L）时，标准给药方案不能达到预期的药动学目标。此外，MonteCarlo剂量模拟的结果显示，在低蛋白血症的危重病人中，为达到较激进的药动学目标或治疗中介的MSSA时，可能需要高剂量氟氯西林持续输注。

头孢噻吩蛋白结合率55-75%。Dalley等研究，在低蛋白血症的烧伤病人中，头孢噻酚的蛋白结合率较健康受试者下降10%。出人意料的是，游离部分的Vd和CL在这种情况下并未受到显著影响，即使当烧伤病人显示出明显增高的肌酐清除率时。这可能是因为该研究是在烧伤初期进行的，以低蛋白血症和心功能不全为特征，这很可能影响了药物的分布，并且，头孢噻酚部分经过胆汁排泄，因此肌酐清除率的增加可能不会对CL产生显著影响。

氨曲南仅有中度的蛋白结合（60%），但在低蛋白血症的危重病人中，同样显示出高于预期的Vd和/或CL。Janicke等报道，这些患者较健康受试者，氨曲南的蛋白结合显著降低（30%vs60%）。较低的蛋白结合与较高的氨曲南总清除率（CL）有关。在低蛋白血症患者中，高Vd和CL导致低抗菌浓度，这可能低于fT＞MIC的目标从而降低β内酰胺类的疗效。

碳青霉烯类

尽管属于β-内酰胺类抗菌药物，碳青霉烯类常常视为单独一类，因为最大杀菌活性仅需要较低的fT＞MIC（40%）。

厄他培南是高蛋白结合率的药物（85-95%），较其他碳青霉烯类药物如美罗培南（2%蛋白结合率，t1/21.2h），其消除半衰期（t1/2,4.5h）大大延长。因此产品信息推荐厄他培南应每日一次给药。然而，3项研究显示，低蛋白血症可能对厄他培南的药动学产生显著影响。

第一个研究（Burkhardt等）：在早期VAP危重患者中发现Vd和CL是正常人的两倍，AUC下降一半（mg·h/Lvsmg·h/L）。游离药物药动学显示了相反的结果。游离厄他培南的AUC在低蛋白血症病人中显著增加，然而在一些病人中，游离药物浓度并未达到最低药动学目标。因此，难以解释增加AUC的适当剂量。第二个研究（Brink等）：研究了在重症脓毒症患者中，厄他培南的总量和游离药物药动学，结果与Burkhardt等的研究一致，并显示出在一半病人中，游离药物浓度未达到40%fT＞MIC的药动学目标。第三个研究（Boselli等）：与前述2项研究一致，研究显示厄他培南的Vd和CL均升高。

糖肽类

糖肽类药物广泛应用于MRSA，包括万古霉素和替考拉宁。根据血浆蛋白水平，30%-60%的万古霉素与蛋白结合，而替考拉宁的蛋白结合率为90-95%。Soy等进行了住院病人替考拉宁的群体药动学研究，发现随着血浆蛋白浓度下降，Vd和CL显示出走高的趋势。然而，在这项研究中的患者并不是严重低蛋白血症（所有的血浆蛋白水平＞23g/L），这可能是没有发现血浆蛋白水平对这些参数产生显著影响的原因。此外，Minoz等描述了低蛋白血症对替考拉宁游离分数的影响。作者研究了在严重低蛋白（平均蛋白浓度16.1g/L，14.2-28.4g/L）的VAP患者中，替考拉宁稳态谷浓度时的总量和游离量，观察到该药游离分数的变化，从8%到42%（平均22%）。这一显著变化可能源于血浆蛋白浓度的不同，然而作者并没有试图确定这之间的联系。

其他高蛋白结合率的抗菌药物

达托霉素（蛋白结合率90-93%，60%结合于白蛋白）的药动学在烧伤病人中有队列研究。作者比较了烧伤病人与健康受试者之间的资料，发现Cmax和AUC24在烧伤病人中接近健康受试者的一半。对于浓度依赖型抗菌药物，这样的药动学结果能严重降低抗菌效果。

另一个高蛋白结合率的抗菌药物夫西地酸（95-97%），通过肝脏代谢和胆汁清除，代谢速率依赖于肝脏游离药物分数。Peter等描述了夫西地酸在低蛋白血症危重病人中的高CL。

替加环素（71-89%）、达拉万星（93%）、特拉万星（92-94%）和拉普林（93%）均显示出高蛋白结合率。其他高蛋白结合率抗菌药物的资料建议，上述抗菌药物的药动学很可能受到低蛋白血症的影响，需要进一步研究。

低蛋白血症时药动学与剂量方案的关系

经验性剂量方案通常源于健康受试者和非重症病人的药动学数据。然而，危重病人是较特殊的，其药动学受到疾病的影响，可能需要极大地改变剂量。低蛋白血症导致的蛋白结合减少，已被证实导致高结合率药物的总Vd和CL增加，同时也影响其他药动学参数（如AUC24）。总Vd增加是蛋白结合降低最显著的影响，并因为药物从组织再分布回血液从而增加了药物的半衰期。半衰期延长对达成药动学目标的影响严重依赖于病原体的MIC值。在治疗低MIC值病原体时，较长的半衰期可能增加时间依赖性抗菌药物药动学目标的达成（fT＞MIC）。然而，对于MIC值较高的病原体，半衰期延长可能降低药动学目标的达成，例如时间依赖性抗菌药物fT＞MIC分数降低，以及浓度依赖性抗菌药物Cmax/MIC和AUC24/MIC降低。然而，大多数目前可用的数据仅描述了总抗菌药物浓度，除了氟氯西林、头孢噻酚和厄他培南的零散数据外，我们不知道任何描述游离药物的药动学和药效学的研究。

在低蛋白血症患者中如何优化抗菌药物剂量仍然没有定论，但是增加剂量，至少是在治疗的初始阶段，看起来是达到最佳抗菌浓度所必要的。这是因为低蛋白血症的主要影响是增加Vd。从剂量的角度讲，这可能意味着应考虑至少在治疗的第一个24小时给予负荷剂量以保证在感染部位达到合适的抗菌药物暴露。目前，替考拉宁是唯一一个说明书中推荐负荷剂量的高蛋白结合抗菌药物。然而，它已被证实，推荐的负荷剂量（6mg/kgq12h3剂）是不足以在危重患者中达到治疗浓度的。此外，没有资料阐述低蛋白血症对抗菌药物在组织内的药动学产生的影响。因为组织是大多数感染所在的部位，血浆中游离药物的药动学很可能影响达到组织的浓度，这就成为了一个问题。

表4经验性推荐高蛋白结合率抗菌药物在低蛋白血症危重病人中的剂量（基于已有资料和作者自己的经验）

抗菌药物

标准ICU剂量

低蛋白血症时推荐的负荷剂量

低蛋白血症时推荐的维持剂量

β-内酰胺类和碳青霉烯类

氨曲南

1gq8h

2gq8h×3剂

增加给药频率（如1gq6h）

头孢曲松

1gq12h

2g起始剂量

增加给药频率（如1gq8h）

头孢噻酚、氟氯西林、双氯西林、氯唑西林

2gq6h

2g

考虑持续输注（如8-12gq24h）

厄他培南

1gq24h

2g起始剂量

增加给药频率（如1gq12h）

糖肽类

万古霉素

1gq12h

20-30mg/kg起始剂量

增加剂量（如1.5gq12h）或考虑持续输注（如3gq24h）；检测谷浓度达到15-20mg/L的目标

替考拉宁

6mg/kgq12h×3剂（LD），6mg/kgq24h(MD)

6mg/kgq12h×3剂

3-6mg/kgq12h;检测谷浓度＞15mg/L的目标

其他高蛋白结合率的药物

达托霉素

4-6mg/kgq24h

6-8mg/kg

6mg/kgq24h