接受免疫抑制的患者对新冠疫苗接种的体液和

　

摘要

目的评估免疫抑制疗法对新冠疫苗接种的免疫原性和功效的影响。

方法血清学和T细胞ELISpot检测用于评估名因自身免疫性风湿病和肾小球接受免疫抑制的参与者对第一剂和第二剂新冠疫苗（使用BNTb2mRNA或ChAdOx1nCoV-19疫苗）的反应。

结果接种首剂疫苗后，28.6%(34/)的未感染参与者血清转化，26.0%(13/50)对SARS-CoV-2具有可检测的T细胞反应。第二剂疫苗增强了免疫反应，将血清转化率和T细胞反应率分别提高到59.3%(54/91)和82.6%(38/46)。接种疫苗时B细胞耗竭与血清转化失败有关，而他克莫司治疗与T细胞反应减弱有关。令人欣慰的是，只有8.7%的未感染患者在接种第二剂疫苗后既未检测到抗体反应，也未检测到T细胞反应。在有先前SARS-CoV-2感染证据(19/)的患者中，无论是否接受免疫抑制治疗，在首次接种疫苗后均出现高滴度抗体反应。

结论尽管与健康个体相比接受免疫抑制治疗患者对SARS-CoV-2疫苗的免疫反应降低，但血清学和细胞检测表明仍具有免疫原性。利妥昔单抗后B细胞耗竭损害血清学反应，但T细胞反应在该组中得以保留。我们建议应研究血清学无反应者的重复疫苗剂量，以作为诱导更强大免疫反应的手段。

迫切需要了解免疫抑制疗法对SARS-CoV-2疫苗效力的影响。自COVID-19大流行，发病自身免疫性疾病患者已被认为是临床上容易受到SARS-COV-2感染，人口和基于注册表的研究表明，他们体验到住院显著率，严重的疾病和在其全球传播期间死亡。

几种候选疫苗已被证明可以预防普通人群的严重疾病，尽管迄今为止所有的临床试验都排除了接受免疫抑制的患者，这些患者有疫苗反应减弱的风险。免疫反应改变的程度可能因特定的免疫调节方案和使用的疫苗而异。例如，已发表的数据表明，对流感和肺炎球菌疫苗接种的体液反应受损，尤其是在接受利妥昔单抗治疗的患者中。但是，从其他疫苗类型的经验中得出的现有数据可能无法转化为针对COVID-19部署的新型疫苗。

在这里，我们描述了一组接受治疗的自身免疫性肾小球和风湿病患者对第一剂和第二剂疫苗（BNTb2mRNA或ChAdOx1nCoV-19复制缺陷型腺病毒载体疫苗）的血清学和T细胞反应。利妥昔单抗或其他非生物免疫抑制疗法，以描述这些疗法对这一患者群体中疫苗反应的影响。

01研究方法

从年1月17日至年3月9日期间接受第一剂SARS-CoV-2疫苗（BNTb2mRNA或ChAdOx1nCoV-19）的名免疫介导性肾小球肾炎和血管炎患者收集基线样本。用于评估免疫反应首剂疫苗接种后，名患者在首剂接种后第28天（IQR28-30天）的中位数提供了第一次随访样本；其中53个还提供了用于评估SARS-CoV-2T细胞反应的配对样本。迄今为止，该研究中的名患者在第一次接种后中位时间为30天（IQR28-42）时接种了第二剂疫苗，并在中位时间为21天（IQR19-28天）时提供了后续样本进行血清学分析)第二次给药后；49还提供了用于分析T细胞反应的配对样本。

一组健康志愿者(HV)医疗保健工作者(HCW)被用作研究的比较组(n=70)。在该组中，在第一剂给药后的中位数为21天（IQR19-25天）和第二剂给药后的中位数为27天（IQR21.5-28.0天）时对第一剂反应进行评估。该组在第一次接种后的中位时间为66天（IQR61-69天）接种了第二剂疫苗。为了控制免疫抑制(IS)患者（IS组）和HV组之间的一些差异，进行了年龄和疫苗类型匹配。

单独的HCW队列用于确定未感染且未接种疫苗的参与者（n=30）的ELISpot检测阳性阈值。

02

研究结果共有名IS患者在基线和第一次疫苗接种后28-40天提供了样本；名患者在第二剂疫苗后18-29天（分别在第一剂ChAdOx1和BNTb2的中位数分别为32天和30天后接种）提供了进一步的样本。名患者(81.4%)之前接受过利妥昔单抗治疗，其中56.1%(64/)在过去6个月内接受过治疗，60.5%(69/)为B细胞耗竭（循环CD个细胞/μL)在接种疫苗时。在过去6个月内，所有69名B细胞耗竭患者都接受了利妥昔单抗治疗，69.6%(48/69)。19名患者(13.6%)在基线测试中曾有SARS-CoV-2感染的证据——这与我们先前在队列中描述的疾病流行率低一致——并将这些患者与未感染的患者分开进行分析。另外两名患者在接种疫苗后出现了抗NPIgG，表明在接种疫苗时或接种后感染了SARS-CoV-2，因此被排除在分析之外。未感染患者对首剂疫苗的免疫反应名未感染患者被纳入对首剂疫苗的反应分析。在第28-40天，28.6%(34/)具有可检测的抗SIgG（图1A；中值0.61BAU/mL（IQR0.03-9.8））。通过单变量分析，ChAdOx1疫苗、先前的环磷酰胺治疗、先前的利妥昔单抗治疗和当前的B细胞耗竭都与血清转化的可能性降低有关（图1B、C）。在接受利妥昔单抗治疗的患者组中，过去6个月内的治疗与血清转化率降低相关（表1)，并且该组的中位抗S滴度显着降低（治疗6个月和6个月的患者分别为0.12和1.1BAU/mL，p=0.01）。通过多变量分析，疫苗接种时的B细胞耗竭与非血清转化相关（图1B；OR0.3，p=0.03）。图1IS患者对SARS-CoV-2疫苗接种的体液反应。(A)未感染患者第一剂和第二剂疫苗后基线时的抗S滴度。(B)在基线、第一剂疫苗接种后28-40天和第二剂疫苗接种后18-29天，未感染患者在接种疫苗时B细胞状态的抗S滴度。(C)在基线、第一剂疫苗后28-40天和第二剂疫苗后18-29天，未感染患者在接种疫苗时按疫苗类型划分的抗S滴度。(D)在健康志愿者(HV)、IS患者和匹配的IS患者队列中接种第一剂和第二剂疫苗后的抗S滴度。(E)IS患者第二次接种疫苗后抗S滴度与接种时B细胞计数的相关性。(F)在第一剂和第二剂疫苗后，在基线时有自然感染的患者的抗S滴度。虚线表示7.1BAU/mL，这是可检测抗S抗体的阈值。对于对数刻度上的数据可视化，值=0由0.表示，它低于检测的下限(0.42)。HV，健康志愿者；IS，免疫抑制；S，尖刺。图2IS患者对SARS-CoV-2疫苗接种的细胞反应。(A)未感染患者在基线、第一剂疫苗后28-40天和第二剂疫苗后18-29天时T细胞对SARS-CoV-2刺突蛋白肽的反应。(B)接受他克莫司治疗的受试者与未接受过感染的受试者在基线、第一剂疫苗和第二剂疫苗后的T细胞反应。(C)在基线、第一剂疫苗后和第二剂疫苗后，未感染参与者的疫苗类型的T细胞反应。(D)在健康志愿者(HV)、IS患者和匹配的IS患者队列中接种第一剂和第二剂疫苗后的T细胞反应。(E)那些发生和未发生血清转化的人在接种第二剂疫苗后的T细胞反应。(F)第二剂疫苗接种后T细胞反应与接种时年龄的相关性。虚线表示从未感染、未接种疫苗的个体(40SFU/PBMC）。对于对数刻度上的数据可视化，值=0由0.1表示。HV，健康志愿者；IS，免疫抑制；PMBC，外周血单个核细胞；SFU，斑点形成单位。

未感染患者对二剂疫苗的免疫反应

在可进行血清学和T细胞评估的未感染患者中，47.8%(22/46)在第二剂疫苗后出现阴性血清学反应。在这些患者中，81.8%(18/22)具有可检测的T细胞反应。在B细胞耗竭的患者中，30名患者可进行血清学和T细胞评估，其中60.0%(18/30)的血清学反应为阴性。在这个对疫苗没有血清学反应的B细胞耗竭组中，83.3%(15/18)具有可检测的T细胞反应。

与HV和IS组相比，对第二剂疫苗的T细胞反应比例没有显着差异（图1D，74.4%(32/43)HV的T细胞反应高于阈值）或幅度没有显着差异响应（IS和HV的中值分别为和86SFU/PBMC；p=不显着（ns））。由于HV中的第二剂疫苗样本仅限于接受BNTb2的个体；对年龄匹配和疫苗匹配的IS患者进行了分析，反应没有显着差异（中位数和86SFU/分别匹配IS和HV的PBMC，p=ns；这些组之间T细胞数量的数值差异没有统计学意义，可能反映了来自B细胞耗竭型IS患者的PMBC制剂中T细胞的富集程度）。

在可进行血清学和T细胞评估的未感染患者中，每次给药后反应率（通过一个或两个免疫学参数）显着增加（36.0%(18/50)和91.3%(42/46)，分别；p0.0)。第二次给药后没有免疫反应的四名患者明显比任何一种测量都有反应的患者年龄大；所有四人之前都接受过利妥昔单抗治疗，尽管其中一人不再耗尽B细胞

既往自然感染患者对疫苗接种的免疫反应

与我们之前在健康个体中的报告一致，19名有先前SARS-CoV-2感染证据的参与者中有15名对首次接种疫苗产生了强烈的血清学反应，包括以前接受过利妥昔单抗(n=13/19)或B细胞耗尽（n=4/19，图1F）。在12名患者中，在第二剂疫苗后可获得血清学。抗S滴度在8/12接种第二剂疫苗（“第三次”S蛋白攻击）后进一步增加，在2/12保持高于检测限，仅在2/12下降或趋于稳定（图1F）。由于反应高于检测阈值的患者数量，无法比较该组中第一剂和第二剂疫苗后的中位抗S滴度。该队列中的三名患者可获得T细胞反应；所有人都对第一剂和第二剂疫苗产生了强大的细胞免疫力（第一剂和第二剂后分别为60–和–SFU/PBMC）。

03讨论

接受免疫抑制的患者对首剂BNTb2mRNA或ChAdOx1nCoV-19疫苗的免疫反应很差，只有28.6%的患者具有可检测到的体液或T细胞反应。这些比率与一组非ISHV相比较差。令人欣慰的是，第二剂疫苗增强了免疫反应，将血清转化率和T细胞反应率分别提高到59.4%和82.6%。只有8.7%的患者在接种第二剂疫苗后既没有抗体也没有T细胞反应。这些发现表明，这两种疫苗对接受免疫抑制的患者都具有免疫原性，但需要按方案制定两剂疫苗接种计划。

与利妥昔单抗治疗患者对其他疫苗的体液反应受损的数据一致，疫苗接种时B细胞耗竭（在先前的利妥昔单抗治疗后）是血清转化失败的最强预测因子。这些研究发现，自利妥昔单抗治疗以来的时间是血清学反应的决定因素这与我们发现当前B细胞耗竭者与外周B细胞重新填充者的反应率较低的发现一致。关于利妥昔单抗后SARS-CoV-2疫苗接种的时间，目前的指南有所不同。虽然我们的数据表明，通过将疫苗接种推迟到B细胞重建发生后可能会获得更好的血清学反应，但在社区传播率高时（或在需要控制疾病时推迟利妥昔单抗治疗），这样做可能不符合伦理道德。因此，我们建议在完成利妥昔单抗周期之间或之后，应为这些患者提供额外的疫苗接种疗程。

虽然目前的疫苗工作主要集中在诱导针对SARS-CoV-2的中和抗体，但T细胞免疫也可能提供免受感染的保护。实验数据表明，在抗体滴度减弱或亚保护性的情况下，CD8+T细胞反应尤其可能具有保护作用。此外，据描述，无丙种球蛋白血症患者可在没有血清学反应的情况下从COVID-19中恢复，这表明T细胞反应可能足以提供保护或帮助疾病康复。令人欣慰的是，在我们的大多数研究队列中都检测到了疫苗诱导的T细胞反应，包括那些在接种疫苗时B细胞耗尽的人和那些血清学转化失败的人。他克莫司的使用与T细胞反应受损有关，需要进一步研究以更详细地研究钙调神经磷酸酶抑制剂和其他T细胞导向疗法对疫苗反应的影响。

然而，疾病保护的免疫相关性尚未明确定义。已发表的试验未报告接种疫苗后感染COVID-19的参与者的抗体测量值，并且抗体中和活性的体外评估与临床结果无关。在早期临床研究中报道了对BNTb2/ChAdOx1的强CD8和CD4T细胞反应尽管所有参与者也产生了中和抗体反应。因此，需要进一步的工作来确定在我们的队列中观察到的血清学或T细胞反应是否会提供对临床疾病的保护，以及该组中免疫反应的寿命是否与健康个体相当。

我们研究的局限性在于，只有一小部分患者接受了传统的合成疾病缓解抗风湿药物（如甲氨蝶呤或MMF）治疗，而系统性红斑狼疮等某些疾病的代表性不足。虽然我们观察到疫苗类型之间可能存在差异（接受BNT2b的患者血清学反应更强，接受ChAdOx1的患者T细胞反应更好），但我们的研究不足以确定疫苗选择是否应受潜在疾病或免疫抑制治疗的影响。需要在更大的队列中进行进一步研究，以了解这些因素的影响以及这些高风险患者群体中是否有首选的疫苗类型。此外，我们研究中的HV组与IS队列并不理想；个人更年轻，第二剂量反应的评估仅适用于接受BNTb2的参与者。HV组还在比IS组更长的时间段（分别为67天和30天）后接受了第二剂疫苗接种。我们根据年龄和疫苗类型进行了有限的匹配，但没有足够详细的HV队列数据来提供更准确的比较组。

尽管有这些限制，我们的数据证实了IS队列中SARS-CoV-2疫苗接种的免疫原性，发现利妥昔单抗后B细胞耗竭会损害血清学反应，但该组中保留了T细胞反应。令人欣慰的是，当通过血清学和细胞检测相结合进行评估时，我们的数据证实了大多数患者的免疫反应。我们的研究结果支持在该患者组中接种SARS-CoV-2；然而，由于与健康个体相比，总体反应质量受损，我们建议可能需要重复接种疫苗以优化免疫反应并诱导更强大的血清学反应，尤其是对于这些易感患者。

参考文献

ArnoldJ,WinthropK,EmeryP.COVID-19vaccinationandantirheumatictherapy.Rheumatology.doi:doi:10./rheumatology/keab.[Epubaheadofprint:12Mar].

KronbichlerA,AndersH-J,Fernandez-JuárezGM,etal.Re

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