巅峰对话美国专家谈CART毒性处理

导读

CAR-T治疗是肿瘤治疗尤其是血液肿瘤治疗领域取得突破性进展的疗法，CAR-T的适应症在不断扩大，产品也层出不穷。在CAR-T治疗的探索之路上，医生们总是会遇到很多新问题。4位来自美国的血液病专家对CAR-T治疗展开了讨论，今天为您分享的是毒性处理篇。

MichaelPulsipher

南加州大学Keck医学院教授

医院儿童肿瘤血液病中心负责人

我想谈谈四类特殊毒性。

第一就是CARs最被大家熟知的细胞因子释放综合征(CRS)。当T细胞获得人工构建的嵌合抗原受体之后，它们增殖的能力超乎想象。它们可以呈现对数增长，迅速释放细胞因子并扩散，这些不同种类的分子还可以产生协同效应。

人体充斥着这些细胞因子，这种表现就像是败血症。由于这些变化，患者很快会高烧。他们可能会低血压，出现显著的毛细血管渗漏。所以我们治疗低血压的方法要和往常有所不同，注入少量的液体，并使用一些强心剂来支持血压。他们可能需要插管，也有的患者需要透析，但是大多数人是不需要的。大概15-25%的患者需要进入ICU，绝大多数患者会发烧，事实上我们希望他们发烧，因为我们知道产生细胞因子释放综合征的患者有机会获得更好的疗效，而且可从CARs治疗持续获益。

第二个毒性就是神经毒性。我们都知道CAR-T细胞和所有T细胞一样，会迁移至中枢神经系统，它们的活动可导致神经性改变。有些患者会发生癫痫，意识模糊的现象是非常普遍的。患者可能几天不能说话，很大程度上也会干扰到他们家庭成员的生活。狂躁症也是偶有发生的。绝大多数神经毒性是可逆的，患者可以恢复正常，但需要几天的时间。其实我们才刚刚了解神经毒性为什么会发生。

第三个毒性特别要提到的是针对CD19和CD22的靶向治疗而产生的B细胞再生障碍。如果治疗针对的是癌细胞上的B细胞抗原，同样也会摧毁B细胞。但是在长期持续存在CARs的情况下，B细胞的再生受到抑制，因此也无法制造出免疫球蛋白，这一点是非常重要的。很多人需要注射免疫球蛋白，这是儿科临床实践中的标准方法，目的是防止感染。这个疗法可以持续很多年。

第四个要谈的就是凝血功能障碍，在这种情况下患者纤维蛋白原可能迅速下降。凝血功能障碍会引发出血并发症。因此，我们需要对此仔细观察，患者可能出现噬血细胞综合征或患上类似症状的疾病。如果疾病恶化就需要更加严密的观察。幸运的是，绝大多数情况下使用IL-6抑制剂、激素及其他特殊治疗可以缓解毒性，进行CAR-T治疗的中心应该知道如何去处理这种毒性。

治疗的过程中，根据不同的CAR产品、不同的患者，策略会有所不同。CAR-T细胞其实对中枢神经病灶是非常有效的，尤其是白血病和淋巴瘤，它们穿透性活性很高，显著的中枢疾病都能够获得良好的缓解。所以我们希望CAR-T在这个领域的应用能够活跃起来。

对于中枢神经毒性的治疗，有个很重要的观点是，CRS越重的患者，导致神经毒性作用的可能性越高。4级的CRS，神经毒性发生率在65%，1级CRS发生率只有25%。

DavidMaloney

华盛顿大学教授

西雅图癌症护理联盟免疫治疗医学主管

补充一下神经毒性的部分。这确实是这个领域面临的最棘手的问题之一，而且认知不足。我们最近发表的一篇文章，推测内皮细胞损伤导致血脑屏障的的损坏。实际上是细胞因子引起的问题，而不是活动的T细胞和中枢神经系统的问题。我们治疗了一些恶性肿瘤侵犯中枢神经系统的患者，即使中枢神经系统的肿瘤被清除后他们的神经毒性也未增加。所以我们认为可能是细胞因子的作用，但最令人沮丧的是，我们所针对细胞因子的疗法却不能逆转这种作用。尽管大多数病例最终会恢复，但是我们并不知道正确的治疗方法，在这方面我们仍然需要大的突破。

对临床医生来说，我们应当知道，CRS通常发生在神经毒性发作前2-3天，两种症状也可以同时发生，也有可能都不发生，所以医生应保持全程警惕。

StephenJ.Schuster

宾夕法尼亚大学教授

Abramson癌症中心淋巴瘤转化研究主管

我想补充的是关于A细胞、B细胞的再生障碍和低丙球蛋白血症。儿科的经验会有些不同，我们并没有常规地给没有准备好使用免疫球蛋白的患者注射免疫球蛋白，我们发现甚至在持续缓解很多年之后，他们还能恢复B细胞功能，通常在缓解6个月后就开始恢复。12个月后三分之一种类的免疫球蛋白表达开始增加，甚至恢复正常。所以随着时间的推移，成年人也可以恢复正常的免疫系统。而且似乎还有一群长寿的浆细胞可以帮助他们度过低病球蛋白血症时期。选择何种治疗策略，取决于年龄和免疫系统的状态。

另外，我们在门诊使用CAR-T治疗患者的时候，患者应有人陪伴，了解潜在的并发症，让他们