多发性骨髓瘤肾损伤的作用机制和临床表现

多发性骨髓瘤肾损伤的作用机制和临床表现

导言

多发性骨髓瘤是一种浆细胞恶性增殖积累并分泌大量M蛋白进一步导致相关器官和组织发生损伤的疾病，肾损伤在多发性骨髓瘤中是比较常见且严重的并发症，约占新诊断骨髓瘤患者的20-50%，是造成多发性骨髓瘤患者死亡的主要原因之一。本病的主要发病年龄在40-70岁，40岁以下罕见，仅占2%，且随着年龄的增长发病率呈现上升趋势。男女比例约为2：1。MM肾损害患者就诊的原因无明显特异性，常常以乏力、纳差、消瘦、发热等原因就诊，部分患者伴有骨痛，常无明显血液系统疾病症状。但肾损伤严重危害多发性骨髓瘤患者的生存，了解其致病原因，临床表现及特点对提高临床医生的重视及早期诊断，改善患者预后都有积极的帮助，本期我们就来谈一谈多发性骨髓瘤肾损伤的作用机制和临床表现。

为什么有的骨髓瘤患者会发生肾功能损伤？

多?发性骨髓瘤发生肾损伤的原因包括轻链（Lightchain，LC）因素和非轻链因素，但大多肾损伤是由单克隆免疫球蛋白轻链介导的。轻链蛋白可变区的组成和氨基酸的序列特征决定了MM的肾脏损害类型，通常每一位患者只有一种类型。MM中全部的患者都会出现蛋白尿，80%的患者尿中本周氏蛋白(bence-jonesprotein，BJP)阳性。一个血清免疫球蛋白分子是一种四肽链结构，主要构成要素为：两条相同重链和两条相同轻链通过链间二硫键连接而形成。其中轻链有κ和λ2种亚型。

重链：IgA、IgD、IgG、IgM、IgE

轻链：κ、λ

图1单克隆自由轻链和免疫球蛋白

多发性骨髓瘤肾损伤的临床主要包含类型有骨髓瘤管型肾病（myelomacastnephrology）或简称为骨髓瘤肾（MyelomaKidney）、原发性淀粉样变（primaryamyloidosis）、轻链沉积病（lightchaindepositiondesease，LCDD）和肾小管功能不全。对有肾脏损害的骨髓瘤患者进行肾脏活检发现，骨髓瘤管型肾病约占肾损害的65%，原发性淀粉样病变占7%，轻链沉积病占5%。

塔姆-霍斯福尔糖蛋白

图2疑似MM患者的肾功能损伤的诊断[3]

在多发性骨髓瘤的患者中，可出现各种肾小球和肾小管的症状，单独的轻链（κ或者λ）或者免疫球重链均会导致肾损伤，尿白蛋白水平高于每天2克的患者通常有一种肾小球病变，而尿白蛋白水平较低的患者通常有近端小管病变或管型肾病。染色剂是Wright–Giemsa瑞氏-吉姆萨复合染色液（多发性骨髓瘤）和hematoxylinandeosin苏木精—伊红染色法（管型肾病）。AH表示淀粉样重链、AL淀粉样轻链、FLC游离轻链、GN肾小球肾炎、LC轻链和塔姆-霍斯福尔糖蛋白（THP-Tamm-Horsfall蛋白）。

下面我们来详细了解一下多发性骨髓瘤肾损害的作用机制

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轻链介导的肾损害因素

轻链对肾损害作用机制：在多发性骨髓瘤患者中，骨髓瘤细胞分泌不正常的单克隆免疫球蛋白，或其片段的重轻链的比例发生了一些变化，导致了过多的游离轻链的形成，大量的游离轻链通过肾小球的滤过，使得肾小管分解吸收能力不足，从尿液中溢出。这种溢出的轻链蛋白即BJP(bence-jonesprotein,BJP)蛋白，在引起肾损害方面有着非常重要的作用。轻链对近端小管有直接损害作用。有相关研究显示：轻链对近端小管的上皮细胞有直接的毒性作用。此外近端的肾小管吸收轻链过量，造成局部分解LC障碍，进而造成范可尼综合征症状。

管型肾病：管型肾病（castnephrology，CN）是MM肾脏损害中比较多发的情况，CN的显著特点是肾小管内存在大量BJP管型，BJP管型的合成主要是由于免疫球蛋白LC、塔姆-霍斯福尔糖蛋白（THP，一种糖蛋白）。骨髓瘤患者管型较多的是在远端小管形成的，但也有一部分在近端小管出现的，甚至有的患者在肾小球中出现的。管型形成的主要机制是THP与BJP的相互作用，以及BJP对近端小管上皮细胞具有很强的毒性作用。同时远端小管内环境对管型的形成也起到重影响。细胞外液的减少会促进BJP管型的形成，管型的形成最终造成肾脏远端小管发生阻塞，导致肾小管管腔内的压力增高，肾小球的滤过率不断下降。肾间质血流不断减少，从而继发肾小管萎缩和肾间质纤维化，形成“骨髓瘤肾“并最终导致肾功能衰竭的发生。

单克隆免疫球蛋白沉积病：单克隆免疫球蛋白沉积病（monoclonalimmunoglobulindepositiondisease，MIDD）、表现为单克隆LC沉积病（LCdepositiondisease,LCDD）、LC与重链沉积病（lightheavychaindeposition，LHCDD）和单克隆重链沉积病（heavychaindepositiondisease，HCDD）。在骨髓瘤肾损害中占到19%-26%，LC(颗粒状)通常会在肾基底膜上进行沉积，还可能会在动脉和微血管上发生沉积，能够损害肾小球与肾小管。

淀粉样变性：淀粉样物质在肾脏进行沉积能够导致肾损害的发生，占骨髓瘤肾病的7%-30%，主要沉积在肾小球。淀粉样蛋白源于单克隆浆细胞产生的κ或者是λ轻链片段，或者是轻链由巨噬细胞裂解成的碎片。LC片段或者是碎片有自身聚合作用，或者是和其他的成分发生作用，形成了多聚纤维丝样的结构。

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非轻链介导的肾损害因素

非轻链介导的肾损害因素主要包括高钙血症、高粘滞血症、高尿酸血症、尿路感染

高钙血症：高钙血症在多发性骨髓瘤中是主要的临床表现，也是导致肾功能衰竭出现的主要原因。骨髓瘤细胞除了能够分泌大量的单克隆免疫球蛋白之外，还分泌大量破骨细胞活化因子，其刺激破骨细胞产生局限性骨质溶解，使钙进入血液增多，造成肾组织受损和肾功能受损发生。

高粘滞血症：高粘滞血症在华氏巨球蛋白血症中是比较常见的情况，但是在多发性骨髓瘤病人血清中，当单克隆免疫球蛋白水平达到较高水平的时候可合并高粘滞血症。易产生高粘滞血症的骨髓瘤类型依次是IgMIgAIgG。骨髓瘤细胞分泌单克隆免疫球蛋白，使血液粘滞度增加，对人体的正常肾脏的微循环有影响，造成肾功能损害。高粘滞血症造成的肾损害情况，主要包括肾小管浓缩功能减退，蛋白质血症等。

高尿酸血症：多发性骨髓瘤病人由于疾病原因导致骨髓瘤细胞遭到破坏或行化疗，使得核酸分解代谢不断增强，可以出现高尿酸血症。患者如果长时间为高尿酸血症的情况，那么缺氧与低PH值的肾髓质条件作用下就容易导致尿酸发生沉积，使得肾小管间质损伤。

尿路感染：研究表明，42.26%的多发性骨髓瘤患者有尿道感染，87.8%病人是大肠杆菌感染，占有60.97%的患者尿道感染情况反复出现，发生感染后可能会导致急性肾功能衰竭，从而使慢性肾功能衰情况变得更加严重。

脱水和造影剂的肾损害：多发性骨髓瘤患者在接受静脉肾盂造影之后会发生急性肾功能衰竭的情况，主要原因是造影剂与异常免疫球蛋白发生聚合反应。应用大剂量的造影剂会使得肾血流量下降，使得GFR暂时下降，THP在肾小管内发生沉积。如果患者有脱水现象，会使前面已经提到的因素所致的肾损害情况不断加重，导致患者发生急性肾功能衰竭情况。因此，本病患者要特别重视水电解质的平衡，谨慎实施静脉肾盂造影。

多发性骨髓瘤肾损害的临床表现与特点[4]

多发性骨髓瘤的肾损害的临床表现主要有蛋白尿、肾病综合征、肾小管功能异常、慢性肾功能衰竭、急性肾功能衰竭、代谢紊乱、反复发生尿路感染。

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蛋白尿

MM患者的蛋白尿的发生率为60%-90%不等（也有报道大于90%），蛋白尿可以是多发性骨髓瘤早期唯一表现，其无症状期可以数年，甚至达20年。尿蛋白定量多1g1.5g/24h，为中分子和高分子蛋白尿，提示肾小球病变，此时应注意有无肾淀粉样变，肾静脉血栓及轻链肾病。

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肾病综合征

肾病综合征在MM中并不常见，可见于轻链型或IgD型MM，提示可能发生了AL型淀粉样变性或LCDD。多发性骨髓瘤并发肾病综合征特点：大量非选择性蛋白尿，24h尿蛋白3.5~20g不等，即使在严重肾功能衰竭时尿蛋白丢失仍很多；低白蛋白血症（白蛋白30g/L）;多无明显镜下血尿；高血压少见；双肾体积增大；双侧肾静脉血栓发生率高。

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肾小管功能异常

肾小管损害在MM肾损害中发生最早也最常见，表现为

远端小管功能不全：口渴，多饮，夜尿增多、尿液酸化功能和浓缩功能障碍，甚至表现为肾性尿崩症。

成人范可尼综合征：典型的范可尼综合征在MM中并不多见（约10%）,但有近半数患者可有某种再吸收功能障碍，主要表现为近端小管再吸收障碍，如糖尿，氨基酸尿，磷酸盐尿、重碳酸氢盐的丢失、尿酸增加，并可出现多尿、低血钾及高氯性酸中毒、肾性骨病（骨软化症）。部分患者可仅以范可尼综合征为表现，长达10年后才出现骨髓瘤症状。

肾小管酸中毒：以近端肾小管酸中毒（II型）为多见。临床常见pH降低，血氯化物升高，尿pH增高。

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慢性肾功能衰竭

MM慢性肾功能衰竭的发生率是40%-70%，可能与骨髓瘤细胞直接浸润肾实质及轻链蛋白的肾损伤有关，此外高钙血症、尿酸肾病、肾淀粉样变、高粘滞血症和肾盂肾炎等疾病均可加重或诱发慢性进行性肾功能衰竭。多发性骨髓瘤合并慢性肾功能衰竭的特点有贫血出现早，与肾功能受损程度不成正比；肾损害以肾间质为主；多无高血压，甚至有时血压偏低；双肾体积多无缩小；预后差，自动放弃治疗者多。有资料显示，相比中年MM患者，老年患者并发肾功能衰竭时溶骨性损害更加严重，贫血，代谢功能紊乱更加明显。

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急性肾功能衰竭

MM急性肾功能衰竭发生率约为10%，常因高钙血症、体内脱水（如因腹泻、呕吐、利尿等原因）、感染、高尿酸血症、肾毒性药物（如氨基糖苷类抗生素）造影剂、高粘滞血症及严重感染等疾病诱发，病死率高。

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代谢紊乱

高钙血症：高钙血症的发生率为25%,可引起多尿，脱水，加速肾功能衰竭的进展。有研究认为约50%的MM急性肾功能衰竭是由高钙血症所诱发的。

高尿酸血症：肿瘤细胞破坏及化学治疗（化疗后）产生大量的尿酸阻塞肾小管，当尿PH5时，尿酸大量沉积。

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反复发生尿路感染

约1/3的MM患者可反复发生膀胱炎、肾盂肾炎，后者易引起革兰阴性菌败血症使肾功能恶化。

不同免疫学分型的肾损害的特点：IgG型是MM最常见的免疫学类型，其次IgA型，这两型MM患者的肾脏损害主要表现为低分子蛋白尿、肾功能衰竭、肾小管病变和骨髓瘤管型，而AL型淀粉样变性或LCDD则较少见；轻链型和IgD型MM通常较其他类型更易发生肾脏损伤，除肾小管病变外，肾小球的损伤也很常见，表现为肾病综合征、肾功能衰竭、AL型淀粉样变性，部分合并LCDD。LC型MM肾功能衰竭的发生率约为50%，尽管IgD型MM患病率只有1%，但并发肾功能衰竭的却超过90%。

参考文献

1.曲文涛,孙莹.多发性骨髓瘤肾损害的发病机制及其治疗进展[J].世界最新医学信息文摘,,18(35):33-35.

2.耿营长等，多发性骨髓瘤肾损伤的研究进展[J].白血病、淋巴瘤，年11月第20卷第11期.

3.RosnerMH,PerazellaMA.AcuteKidneyInjuryinPatientswithCancer.NEnglJMed.;(18):–.

4.张宁宁等,多发性骨髓瘤肾损害浅析[J].齐齐哈尔医学院学报,年第37卷第26期.