一文了解华氏巨球蛋白血症诊治进展

浙大二院血液科惰性淋巴瘤研修班

本期主讲

刘澎教授主任医师博士生导师

医院血液科主任

WM流行病学诊断及预后

?华氏巨球蛋白血症(Waldenstrommacroglobulinemia,WM)来源于浆细胞的罕见疾病，约占所有NHL1-2%；

?老年惰性肿瘤，中位诊断年龄63-75岁，有一定家族倾向性；

?不可治愈，预后各异，中位生存期8年；

WM预后评分系统IPSSWM

修正的WMIPSS评分系统rIPSSWM

WM的诊断标准

IgM-M蛋白（不强调数量）

BM有LPL细胞浸润（不强调数量，强调特征）

LPL细胞特征：CD19+,CD20+,CD22+,sIgM＋；20％有CD5弱阳性；伴浆细胞分化，表型可以是CD19＋，CD20＋，PAX-5＋，CD＋,sIgM＋

WM的遗传学异常

来自法国例WM和10例IgMMGUS；发生率较高的突变有MYD88LP，CXCR4突变，TP53/Del17P，Del6q等。

图片：ClinCancerRes，

WM的遗传学异常：MYD88

MYD88LP基因突变发生率约为93-97%，可帮助WM的诊断，但不是WM诊断必要条件，5-10%WM患者没有这个突变，其他肿瘤也有此突变；突变的检测尚未标准化，推荐使用骨髓样本，外周血检测可能会有假阴性结果。

WM的遗传学异常：CXCR4

在WM中比例约为30-40%，突变位点多达30种以上；CXCR4突变的检测不常规推荐；但是如果考虑使用Ibrutinib，CXCR4突变状态可能与缓解率和缓解深度有一定相关性。

MYD88和CXCR4突变对WM预后的影响

MYD88WTCXCR4WT患者预后最差

图片：Blood.

WM治疗概述及免疫化疗的选择

WM的治疗指征

NCCNV2：治疗指征

?无症状WM患者至症状发生的中位时间超过5-10年，可采取“观察和等待”策略，无需治疗；

?一旦出现治疗指征，应开始治疗；

?单纯的单克隆性IgM水平升高并不是开始治疗的指征。

ESMO：治疗指征

临床症状：

?发热，盗汗，体重下降，疲乏；

?高黏滞血症

?淋巴结增大：症状性或大包块(最大直径≥5cm)

?症状性肝脾肿大

?器官增大，器官或组织浸润

?WM所致的外周神经病变

实验室指标：

?症状性冷球蛋白血症

?症状性冷凝集素贫血

?自身免疫性溶血性贫血和/或血小板减少症

?WM相关肾病

?WM相关淀粉样变性

?Hb≤10g/dL

?血小板×/L

?IgM60g/L(通常情况下，单独的单克隆IgM水平升高不是开始治疗的指证)。

治疗目标：由于WM的不可治愈性，其治疗目标以是缩小肿块大小，缓解症状，降低器官损害风险为主。

无症状WM(AWM)进展为症状WM

风险因素分析

?多因素分析显示，IgM≥，BM累及≥70%，β2微球蛋白≥4mg/dL以及白蛋白3.5与较高的疾病进展显著相关；4个因素可以把AWM患者分为低危，中危和高危；

?Dana-Farber研究中心WM患者组分析，低危，中危和高危AWM患者，中位TTP分别为9.3，4.8和1.8年；

?MYD88WT是独立的进展风险，MYD88突变vsMYD88WT中位TTP4.9年vs1.8年。

图片：JClinOncol.

WM的治疗概述

?对于需要治疗的WM，一定要充分考虑患者的个体差异性，包括年龄、预计生存期、并发症（如神经病变）以及临床上是否有需要迅速缓解的病症(高粘血症)等；

?透析可用于高黏滞综合征患者症状立即缓解，应同时给与适当的系统治疗；

?利妥昔单抗为基础的免疫化疗是WM的主要治疗方式，以联合治疗为主；

?Ibutinib单药或者联合利妥昔单抗可以用于任何类型的初治或者复发WM患者，大剂量化疗联合ASCT可用于化疗敏感的，年轻的复发患者。

R联合环磷酰胺+泼尼松(RCP)相比RCHOP疗效相当，但毒性更低

图片：ClinLymphomaMyeloma.

Stil研究：BRvsRCHOP一线治疗

德国StiL研究，41例WM患者入组，中位随访45月，BR组中位PFS显著优于RCHOP组(69.5月vs28.1月)，且BR组3/4级中性粒减少/感染/脱发发生率较低。

图片：Lancet

RCDvsBCD用于初治WM患者随机研究

ASHabstract#

?天津血研所研究，30例患者入组,随机到RCD或BCD组，两组基线特征相似;

?中位随访时间29月，DOR35vs30月，3年PFS87.5%vs39.2%（p=0.）3年OS%vs70%（p=0.）；

?两组最常见的AE为血液学毒性，RCD组3例发生3级以上粒细胞减少，BCD组4例发生3级以上血细胞减少。非感染性发热RCDVSBCD26.7%vs0%（p=0.），外周神经病变RCDVSBCD6.7%vs40%（p=0.）。

免疫化疗方案治疗进展

Ixazomib，Rituximab和Dexamethasone(IRD)治疗R/RWM患者HOVON/ECWM-R2的最终分析

?60例R/R患者入组，中位年龄69岁，中位既往治疗线数2。70%WMIPSS中危或高危，中位血红蛋白10.1g/dL，中位IgM水平3.28g/dL；

?59例纳入分析，45例完成8周期治疗；

?主要研究终点：ORR71%(19%≥VGPR,52%≥PR,71%≥MR)；

?中位随访24月，24个月PFS56%,OS88%,中位DOR和PFS未达到；

?安全性：3级和4级毒性31%和8%；6例患者研究中死亡。

TamCS,etal.ASCO.OralAbstract

MarieJK,etal.EHAS

WM：以利妥昔单抗为基础的免疫化疗

ReviewedinDimopoulosetal,Blood;Treonetal,Blood

WM患者常见药物治疗毒性

FromslidesofSteveTreon(Harvard)inICML

靶向药物在WM中的应用

MYD88基因突变驱动

靶向药物在WM中应用结果

AnnalsofOncology00:1–8,

?Everolimus：mTOR抑制剂

?Enzastaurin(LY)：PKCβ抑制剂

?Perifosine：新型口服Akt抑制剂

?Panobinostat：组蛋白去乙酰化酶抑制剂

Ibrutinib单药用于经治WM显示长期疾病控制：Pivotal研究最终报道

?63例患者入组，中位既往2次(1-9)治疗，其中40%患者对上次治疗难治；

?Ibrutinib单药mg每天，可根据治疗毒性下调剂量；

?中位Ibrutinib治疗时间为46月。

?治疗反应随时间增加，ORR90.4%，MRR77.7%

-MYD88WTCXCR4WT患者ORR最低50%，MRR(PR)0%

-MYD88MUT和CXCR4MUT患者ORR其次86.4%

-MYD88MUTCXCR4WT患者ORR高达%

?MYD88MUTCXCR4WT患者至缓解时间为2月，而MYD88MUT和CXCR4MUT患者至缓解时间为6月；

?不良事件：

2级及以上≥5%的AE有中性粒细胞减少22%，血小板减少14%，肺炎9%,胃食管反流8%，高血压8%，贫血6%，皮肤感染5%；

心房心律失常发生率11%，中位治疗4月(0-33)时发生，6例在处理后继续用药。

ICMLabstract#

5年PFS54%，5年OS87%：

?MYD88WT患者，中位PFS显著较低，仅为5个月P0.

?MYD88MUTCXCR4MUT5年PFS34%,中位PFS42月

?MYD88MUTCXCR4WT患者5年PFS71%,中位PFS未达到

ASPEN研究:泽布替尼对比伊布替尼针对WM的3期研究

在欧洲、澳大利亚和美国的61个中心的例患者中展开的开放标签、多中心、随机化、WM患者中泽布替对比伊布替尼的3期研究,根据患者MYD88基因突变状态分为2个队列。

ASPEN研究队列1:有效性分析

?泽布替尼的CR+VGPR缓解率28.4%，伊布替尼为19.2%（p=0.），CR+VGPR率差异不显著（p=0.）

?泽布替尼在安全性和耐受性方面，表现出具有临床意义的优势

TamCS,etal.ASCO.OralAbstract

ASPEN研究队列2：泽布替尼用于MYD88WTWM更新结果

截至数据至年8月31日，中位随访17.9月，ORR80.8%(21/26),MRR50.0%(13/26),VGPR26.9%(7/26)。2例患者因不良事件停用泽布替尼、6例患者病情进展、没有发生疾病转化的病例。12个月PFS为72.4%，中位PFS、OS均未达到。

安全性结果：最常见的不良事件是腹泻、贫血、挫伤、发热和上呼吸道感染。大出血2例，房颤1例，没有致命的AEs。

EHAAbstractEP

靶向药物联合及未来治疗方向

Ixazomib,Rituximab和Dexamethasone(IRD)用于复发进展WM患者:I/II期HOVON研究

ASHabstract#

Idelalisib联合Obinutuzumab用于R/RWM患者：FiloII期研究

ASHabstract#

Ibrutinib联合CXCR4抑制剂Ulocuplumab用于CXCR4突变WM患者I/II期研究

ClinicalTrials.govIdentifier:NCT25716

Venetoclax用于经治WMII期研究

Castilloetal.EHA

Ibrutinib联合Venetoclax用于初治WM

FromslidesofSteveTreon(Harvard)inICML

总结

WM是一种罕见的不可治愈的浆细胞肿瘤，多发于老年人，中位OS在8年左右

WM疾病异质性显著，免疫化疗带来一定的生存获益，但需要根据患者个体差异选择不同的治疗方案，同时需要考虑化疗药物所带来的毒性

靶向药物特别是BTKi的出现给WM患者带来了更多的治疗选择，比如高危，高肿瘤负荷，老年不适合化疗，以及免疫化疗后早期复发或耐药患者，BTKi可能带来生存改善

BTKi为基础的联合治疗方案，联合包括CD20，BCL2i，CXCR4i等有望部分克服WM基因突变不良预后因素，从而带来WM生存上的改善

部分参考文献及图片来源

HematolOncol;31(Suppl.1):76–80

Blood;:–，Blood;:–

Leukemia.May22.doi:10./s---y

SHSwerdlowet.alIARC,Lyon;

ClinCancerRes;23(20);–35.

AnnalsofOncology29(Supplement4):iv41–iv50,

CancerRes.May15;78(10):-

AnnalsofOncology29(Supplement4):iv41–iv50,

Caoetal,BrJHaematol,Mar,(5):-7

Roccarroetal,Blood,Jun26,(26):-31

Blood.;(18):-)

Waldenstrm’smacroglobulinae/lymphoplasmacyticlymphoma.NCCNguidelineV2.

KastritisE,etal.AnnOncol;29(Suppl4):iv41-iv50.

JClinOncol.Jun1;37(16):-

AnnalsofOncology29(Supplement4):iv41–iv50,